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2017/10/05

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絕大多數癌症是死於轉移而非腫瘤本身,因此瞭解轉移的機轉是現今很重要的研究課題。早在十九世紀,有一位Paget學者(圖一),提出一個種子與土壤的假說 (seed and soil hypothesis)來解釋轉移現象(圖二),即擴散的癌細胞如種子,必須有適合其生長的特殊土壤(目標器官),才能成功順利地長成而轉移腫瘤。

癌細胞病理上,猶如寄生蟲,需要依賴並利用宿主環境,才能自我存活。腫瘤為了成功轉移,本身會運用各種策略,除了血管新生作用之外,還有其它機轉,比如由上皮細胞轉型成間質細胞(epitheilial-to-mesenchymal transition, EMT)以更具移行力和侵犯力,也能適應各種不同環境轉換不同細胞形態的高度可塑能力。而腫瘤與其所處的宿主微環境(microenviorment),包括纖維母細胞、免疫細胞和胞外間質等,都有緊密的交互作用,也會決定並影響腫瘤轉移的進程。

(圖一)Paget佩吉特學者研究中提出,他收案的735乳腺癌病患形成於肝臟轉移的次數遠遠多於其他任何器官,所以有了這樣的假說

癌症原本已經通過身體的血液或淋巴傳播,可任意在組織與其周圍的細胞增長,然而並非癌細胞可以不斷地在組織發展,而僅增長在某種程度上都傾向於輔助癌症的某些器官,這就是轉移的最初由來。

(圖二)擴散的癌細胞如種子,必須有適合其生長的特殊土壤(目標器官),才能成功順利地長成而轉移腫瘤

上皮-間葉轉化( Epithelial-mesenchymal transition;EMT)是上皮細胞失去細胞極性而轉換為間葉形態的過程,過程已知會在胚胎發展的關鍵階段的期間進行,包括形態器官的發展和組織重塑建構,當細胞開始具有分化能力時,上皮-間葉的轉化特性會隨之增加,細胞接合間隙會發生改變,E-cadherin(cadherin;黏附接合的組成蛋白質分子)表現量會下降,失去上皮組織組織標記蛋白(epithelial marker),此時細胞具有上皮-間葉轉化能力,細胞極性特性消失、重新定向以及分化,而這個過程的特點在於拆散細胞與細胞之間的接觸,重組細胞骨架和細胞變形。上皮-間葉轉化更是在腫瘤的發展中表現侵略與轉移的角色。這個過程主要參與胚胎發育、免疫細胞轉型作用、腫瘤新生與轉移與幹細胞特徵的表現。

上皮-間葉轉化主要參與腫瘤新生與轉移

對於癌症的轉移治療實際上已有許多藥物正在開發與臨床上應用,諸如血管新生的抑制劑癌思停(AVASTIN; Bevacizumab)癌思停是由美國Genentech公司所發展出來的新藥。它是自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體,VEGF是血管內皮生長因子Vascular endothelial growth factor 的英文簡稱,是一個細胞產生的化學信號刺激新血管的生長。它是組織恢復的氧氣供應不足促使血管分化時系統的一部分,VEGF 的正常功能是創建新血管與胚胎發育時血液的供給,然而在癌症治療上,VEGF扮演的是抑制轉移腫瘤或是腫瘤生長的重要因子(圖三)。

癌症的進程,從原發腫瘤的生長至最終遠處轉移的發生,中間各個步驟的分子機轉已經不再像一個黑箱,而是愈來愈清楚了。標靶藥物的開發針對如本文所探討的上皮間葉轉化因子,或許是未來藥物開發的方針之一,讓我們一同期許。



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