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2019/07/14

C型肝炎病毒詳論

C型肝炎病毒詳論

依據衛生署九十年統計,惡性腫瘤在台灣地區主要死亡原因中佔首位,而肝癌佔癌症死亡原因第二位,在男性佔第一位,女性佔第二位。C型肝炎病毒感染在全世界是引起慢性肝炎之主要原因,大約有85%感染C型肝炎病毒的患者,其C型肝炎病毒會持續存在體內,有20-50% 會演變成肝硬化。而這些與C型肝炎有關的肝硬化病人中,有5%可能發展成肝癌。所以對於C型肝炎的認識與防治是相當重要的。
C型肝炎之病毒學

於1989年由兩位美國華裔學者Gerorge Kuo與Qui-Lim Choo將輸血後感染肝炎病人的血液注射到黑猩猩後,使黑猩猩也感染上輸血後肝炎。再以分子生物學法選殖(Cloning)出,引起輸血後肝炎病毒的一段基因構造,再利用這段構造發展出能測定輸血後肝炎病毒的抗體之試劑。之後便將「非經口糞途徑非A非B型肝炎」命名為C型肝炎。與G型肝炎病毒、黃熱病毒及登革熱病毒相似,屬於黃熱病毒科(Flaviviridae),具有外套膜 (Envelope),直徑為30 – 50nm,病毒顆粒呈球型,含有三種病毒蛋白質:病毒膜蛋白質E (Envelope)、病毒蛋白質M (Matrix)、病毒蛋白質C (Capsid),為正二十面體型。其基因體是9.4Kb長的單股RNA,5' 端有和宿主細胞mRNA一樣的cap構造,3' 端沒有poly A。
 
基因組只有一個ORF (Open reading frame)。是一種正股RNA (Positive strand) 病毒,其作用如同mRNA。一旦進入宿主細胞,直接利用其RNA轉譯生成全部或一部份病毒蛋白質 (Polyprotein),再經由宿主與病毒的蛋白酶切割成特有的病毒蛋白質。藉此,病毒的基因體就可轉錄成為其互補負股RNA (Negative strand),以此互補負股RNA作為模板,合成新的病毒基因體。

由基因體轉譯生成的病毒蛋白質(polyprotein)包括:

一.構造性基因 (Structural gene):

(1). C基因,約有19KD,合成C型肝炎病毒核心 (p22)。
(2).膜蛋白質E(Envelope), 包括: E1基因約有33KD,合成C型肝炎病毒套膜蛋白 (gp31)。
(3). E2基因,約有72KD,合成C型肝炎病毒套膜蛋白 (gp70)。E2與PKR (IFN-induced double-stranded RNA activated protein kinase) 有關。例如,INF-α作用時,會經由轉譯抑制因子eIF-α的磷酸化作用,使PKR合成降低。如果細胞內有E2存在時,則PKR會受到抑制。E2有兩個高可變異區 (HVR1,2;hypervariable region) 突變率相當高,可能與病毒表現的特殊抗體有關。此外,E2有CD81的結合位,CD81位於肝細胞與B淋巴球,其作用是作為細胞與病毒之間的接合的橋樑。

二.非構造性基因 (Nonstructural gene),NS2-5的位置是大部份病毒RNA複製時所需的:

(1). NS2基因,合成C型肝炎病毒之蛋白酶(Protease)。
(2). NS3基因,合成C型肝炎病毒之蛋白酶 (Protease) 與解旋酶(Helicase)。
(3). NS4基因,NS4A與NS3的 Protease有關,NS4B功能不清楚。(4). NS5基因,NS5A合成Replicase (p58) ,有些研究指出NS5A能結合PKR,因此阻斷干擾素治療的效果。NS5B是一種RNA-dependent RNA polymerase (p68),是病毒複製時所需要的必備條件。結構蛋白質C、M與E的基因位於5' 端,非結構蛋白質NS1、NS2、NS3、NS4與NS5位於3'端。
C型肝炎病毒複製的步驟為:

(1).病毒的RNA進入宿主細胞的細胞質。
(2 ).正股RNA轉譯形成Polyprotein與Replicase 複合物。
(3).製成負股RNA。
(4).利用負股RNA為模板,再利用Polyprotein與Replicase 複合物複製成新的病毒。
(5).釋放出新的病毒顆粒。

C型肝炎病毒複製在肝臟細胞中,但是利用in vivo及in vitro的實驗發現,也可以在週邊血液中的T細胞與B細胞中複製。此外,像是病毒的廓清率及持續感染也可能與毒殺性T細胞及幫助性T細胞之作用有關,所以有研究證明C型肝炎與發炎性細胞激素TNF-α及IL-1β有關,認為可以利用TNF-α及IL-1β評估肝臟發炎之情形。C型肝炎與其他的黃熱病毒科的病毒相同,在進入宿主細胞之後會結合上Low-density lipoprotein (LDL) receptor,所以有研究指出β- lipoprotein與C型肝炎病毒顆粒有關。

比較不同型之C型肝炎病毒,發現其彼此之間核甘酸或氨基酸序列有不同程度的差異,在E1、E2及NS1之間核甘酸或氨基酸序列差異性較大,稱為變異區(Variable region)或高變異區 (Hypervariable region) 。可能與宿主的B細胞及T細胞的結構抗原(Eepitopes) 有關, 因此C型肝炎病毒其基因體才可以逃過宿主體內免疫系統的清除作用。

C型肝炎感染途徑

C型肝炎感染途徑與B型肝炎感染途徑類似,主要是經由血液、體液接觸而傳染,例如:輸血、血液透析、血友病患、靜脈施打毒品者、針灸、刺青、穿耳洞、共用牙刷及刮鬍刀等,此外還包括感染原因不明者。至於性行為或母親與新生兒之間的垂直感染則較為少見。所以,洗腎病人、民國八十年以前曾經接受輸血或使用血液製品者、接受器官移植者、藥物濫用者、紋身者、穿耳洞、接受針灸治療者、遭針頭刺傷之醫療人員等都屬於C型肝炎高危險群。
 
 

C型肝炎之流行病學

C型肝炎在全世界是引起慢性肝炎之主要原因,大約有85% 感染C型肝炎的病患,其C型肝炎病毒會持續存在於體內,其中有20-50% 會演變成肝硬化,而這些與C型肝炎有關的肝硬化中有5% 左右會發展成肝癌。據估計全世界約有3% 的人口,約1億7千萬人受到C型肝炎病毒的感染。而根據國內的研究,C型肝炎的感染率約為2-3%,所以在台灣地區約有30萬慢性C型肝炎的患者,其中有90% 是因輸血而感染的。其中在中南部的某些鄉鎮引起肝癌的原因,以C型肝炎感染的比例猶勝於B型肝炎。以本院 (位於嘉義縣) 歷年來門住院肝功能異常患者中,C型肝炎陽性率約為27-28%,而健康檢查每年近萬例的篩檢中亦發現C型肝炎陽性率約為5-6%,部分區域更高達40%。感染C型肝炎所引起慢性肝炎的原因包括:病毒的濃度、亞型(Genotype)及類似物種特性 (Quasispecies),宿主的年齡、性別、共同感染的問題 (HIV、HBV),以及酗酒、吸菸等。

依照Simmond於1994年提出的分類方法,C型肝炎病毒被分為6種亞型 (Genotypes1 - 6),在主要基因型後附加小寫的英文字母,進一步分為10種基因型 (Subtype),例如: HCV-1a, 1b, 1c, 2a/c, 2b, 3a, 3b, 4a, 4c/d, 5, 6a.….等等。C型肝炎病毒基因型分布也有區域性之差異,基因型1、2、3及其亞型分布在世界各地,第四型分布於整個非洲,第五型分布於南非,第六型分布於亞洲。台灣地區最常見的HCV基因型為lb型,約佔慢性C型肝炎患者的66-71 % 及肝癌患者的83 %其次為2a型(20 %)和2b型(10 %。C型肝炎病毒基因型與慢性肝炎嚴重度有相當程度的關聯性,在這六種基因型中分析血中C型肝炎病毒含量,以type1HCV-RNA濃度最高,其所引起的肝炎程度最為嚴重,而且其干擾素治療之效果最差。如果是HCV type 2 (主要在日本),其含HCV - RNA濃度較低,其干擾素治療治療之效果通常反應也較佳。即表示病毒基因型是決定病毒濃度的重要因素。此外,病毒濃度驟增,不同基因型病毒混合感染和宿主免疫反應可能和慢性C型肝炎之急性發作有關。

C型肝炎之臨床症狀

C型肝炎病毒進入身體後,潛伏期約為16個月,平均為1.5-2個月。在急性期時有20%可能會有黃疸的情形,通常有60%是沒有症狀的,有10%會有倦怠、嘔心、腹脹等非特定性症狀出現。3-10天後,可能會出現黃疸或茶色尿。不過出現典型症狀的患者只有三至四成。80%的患者在感染15週之後,可測到C型肝炎抗體 (Anti-HCV)C型肝炎不同於其他肝炎病毒,急性C型肝炎病毒感染患者,約有一半之機會變成慢性肝炎。而慢性肝炎患者中有20%之機會,會變成肝硬化。一旦肝硬化後,隨時間之累積演變成肝癌之機率也會逐步增加。除此之外,還有一些自體免疫性疾病及淋巴球增生也與C型肝炎有關,像是冷凝球蛋白症 (Cryoglobulin)、Non-Hodgkin’s lymphoma、HIV及HBV的共同感染、腎絲球腎炎、再生性不良貧血、角膜潰瘍、甲狀腺炎、淋巴瘤、血小板缺乏性紫斑與慢性皮膚潰瘍。
 

C型肝炎病毒感染之實驗室檢查

偵測C型肝炎病毒感染之實驗室檢查分為兩類:

一.間接方法 (血清學方法) 包括:

(1)免疫酵素分析法 (EIA):指利用免疫酵素分析法,偵測血清中的抗C型肝炎病毒之抗體 (anti-HCV antibody)。診斷C型肝炎之試劑由1989年的第一代 (c-100-3抗體:NS3、NS4) ,1991年改良成第二代試劑 (C22:核心抗體、C33c:NS3、C200:NS3+NS4), 至1995年改良成第三代 (C22:核心抗體、C33c:NS3、C200:NS3+NS4、再加入NS5區抗體) 正確率也隨之提升,而空窗期也縮短 。偽陰性之原因有感染HIV、腎臟衰竭、與C型肝炎有關的冷凝球蛋白症 (cryoglobulinemia ) 之病人。對於偽陽性之病人必須以確認實驗加以證實,尤其以捐血者及沒有明顯肝臟疾病症狀者。
(2)RIBA (recombinent immunoblot assay) 是一種immumoblot 分析方法,利用重組的HCV抗原包括: 5-1-1、C100-3、C33C及22-3,可以用來協助診斷C型肝炎病毒感染。

二.直接方法 (分子生物技術) 可以直接定量測C型肝炎病毒的RNA (HCV - RNA) 的含量,用來作為確認。包括:
(1)Target amplification methods (Quantitative PCR)
(2)Signal amplification (Branched DNA assay)
(3)Real - time PCR

以偵測血清中HCV RNA作為感染的證據以及監控干擾素抗病毒之治療效果。此外,測定C型肝炎病毒的基因型分類,目前利用Restriction fragment length polmorphism analysis、Reverse dot blot hybridization analysis及Nested PCR analysis 等方法。臨床上大多對於疑似肝炎症狀之病患,會先以檢測B型肝炎抗原及C型肝炎抗體作為篩檢,以確定是否為C型肝炎病毒感染,再進一步決定治療方式。對於懷疑慢性C型肝炎時,肝臟穿刺檢查可以確認肝臟損傷的程度,以評估預後之情形。但孕婦不適合做肝臟穿刺檢查。

C型肝炎之治療

慢性C型肝炎其肝功能正常是不需要治療的,只要定期追蹤即可。而C型肝炎患者,治療與否必須考慮病人的年齡、症狀、肝病的嚴重度、對於治療的反應、是否為干擾素 (interferon) 治療的禁忌患者以及相關的醫療問題。
 
對於干擾素治療有效者必須有下列幾個條件:治療前HCV RNA的量要低、為HCV genotype non-1b、低纖維化指數以及沒有肝硬化。而且有下列症狀時,使用干擾素時應特別注意:中性白血球減少 (<1,500/cumm)、血小板減少 (<85,000/cumm)、除肝之外的器官移植、自體免疫性疾病、存在有甲狀腺自體免疫抗體、老年人。對於已經感染C型肝炎病毒的患者,使用干擾素與抗病毒口服藥Ribavirin合併使用是目前較常被使用的治療方式。干擾素與Ribavirin合併使用的作用是在清除複製中的C型肝炎病毒,以降低傳染性,使肝功能指數正常化,並改善肝臟組織的損傷,避免肝硬化或肝癌的發生。
 
醫師會根據病人的年齡、病況等因素來選擇注射劑量,干擾素一般是每週三次,每次3-6百萬單位,持續24-48週的療程後加上Ribavirin1,000-1,200毫克/天。禁止使用Ribavirin的情形有腎衰竭、嚴重性心臟病、懷孕及無避孕之婦女,沒有控制好的高血壓及冠狀動脈病和貧血。評估治療成效應同時以HCV-RNA及ALT二者一齊來追縱是否對治療有反應。因為ALT正常者卻有15%的比率顯示其病毒仍存在。ALT不正常者,也有10至15% 的比率顯示其病毒已消失了。


C型肝炎之預防
目前C型肝炎並無疫苗可以預防,所以只能藉著加強篩檢以及避免接觸可能的感染途徑是現階段防治C型肝炎病毒傳染的主要方法。所以應該避免不必要的打針、針灸、刺青、穿耳洞、不與人共用牙刷、刮鬍刀以及避免不潔的性行為。如果是C型肝炎之高危險群像是洗腎病人、民國八十年以前曾經接受輸血或使用血液製品者、接受器官移植者、藥物濫用者、紋身者、穿耳洞、接受針灸治療者與遭針頭刺傷之醫療人員等,都應定期接受健康檢查,以期及早發現及早治療。
 

參考資料
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肝功能檢查

肝膽功能及病毒性肝炎檢測

肝膽胰脾
系統

肝臟膽道疾病

          及

肝炎診斷參考

1.GOT(AST)

2.GPT(ALT)

3.ALP(鹼性磷酸脢)

4.蛋白比值

5.總膽紅素 T-Bil

6.直接膽紅素 D-Bil

7.丙型麩胺醯轉移酶 r-GT

臨床相關檢測意義

1.覺得疲倦

2.病毒性肝炎追蹤

3.脂肪肝、酒精肝追蹤

4.藥物使用過量

5.自體免疫性肝炎

6.肝硬化、其他肝膽疾病

7.睡眠品質及睡眠時數異常

8.保健食品使用過量:如:紅麴

 

     1-7項

 肝膽功能

 基本檢測

      500

  預約檢測

 

 

1.甲型胎兒蛋白 AFP 慢性肝炎、肝癌參考指標  
2.A型肝炎表面抗原
HAV-IgM
是否感染A型肝炎或為帶原者  
3.A型肝炎表面抗體
HAV-IgG
是否有A型肝炎抗體  
4.B型肝炎表面抗原HBsAg 是否感染B型肝炎或為帶原者

   1-10項 

 肝膽胰脾

 全部檢測   

    4,000

 預約檢測
5.B型肝炎核心抗體
Anti-HBc
測定是否感染B型肝炎  
6.B型肝炎表面抗體
Anti-HBs
是否有B型肝炎抗體  
7.C型肝炎抗體 Anti-HCV 是否有C型肝炎抗體  
8.澱粉酶 Amylase 胰臟炎診斷參考  
9.醣鎖抗原 CA-199
10.脂解酵素 Lipase
胰臟及膽道癌症參考指標
胰脾發炎早期指標
 

HAV-IgG A型肝炎抗體 。 了解對於A型肝炎病毒是否具有保護能力。
年輕人很多都沒有抗體 沒有可以去打疫苗  500   ←預約

HAV-IgM 了解是否有感染到A型肝炎病毒,傳染途徑是經由不潔的食物與水源或是唾液經由口腔/糞便傳染  身體可能會有嘔吐或腹瀉之狀況,餐飲服務業須注意 500 ←預約

HBsAg 了解是否有感染到B型肝炎病毒   傳染途徑是病毒經由血液、體液經由皮膚或黏膜進入人體像是母子傳染其他如輸血、打針、血液透析、針灸、穿耳洞、刺青(紋身)、共用牙刷、共用刮鬍刀,都可能是B型肝炎的傳染途徑。250  ←預約

Anti-HBs 了解身體是否產生抗體對於B型肝炎病毒是否具有保護力,
小朋友或大朋友打完抗體後要記得追蹤  300 ←預約

HBeAg  了解體內B型肝炎病毒是否具有傳染性 500

Anti-HBc 了解是否感曾經感染過B型肝炎病毒 500

HBV-DNA-PCR 接觸1-2個月以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染B型肝炎病毒並評估病毒量及用藥標準,
滿3個月提供B型肝炎抗原追蹤乙次服務  2,000

HBV基因分析 檢測常見六種亞型,亞型B之治療感受性較好,亞型C則較易形成慢性肝炎>肝硬化>肝癌 3,000

HBV DNA病毒抗藥性分析 評估貝樂克/肝安(適)能/惠力妥/喜必福等常見用藥是否呈現抗藥性 5,000

Anti-HCV 了解是否感染到C型肝炎病毒 500 ←預約

HCV-RTPCR 接觸1-2週以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染到C型肝炎病毒,可了解病毒量及評估用藥標準
滿3-6個月提供C型肝炎抗體追蹤乙次服務 3,000

HCV基因分析 檢測6種基因亞型 若是亞型1b則較易形成肝硬化及誘發肝癌 4,000

Haptoglobin  肝球蛋白  運用於脂肪肝.急慢性肝炎.肝硬化及膽道阻塞患或脾腫大。500

Ammonia 氨   了解肝臟代謝蛋白質及解毒能力 與頭昏腦脹.肝腦昏迷有關。500

AFP 甲型胎兒蛋白 慢性肝炎及肝癌篩檢 500

AST 肝指數 評估肝臟代謝 100
ALT  肝指數 評估肝解毒能力 藥物肝 酒精肝 脂肪肝 病毒性肝炎 100
r-GT 酒精肝  100
T-Bilirubin 總量膽紅素 與睡眠及膽汁淤積有關 100
T-G 三酸肝油脂  間接評估脂肪肝程度  要空腹8小時才能測 150
腰圍女生<80公分  男生<90公分 間接評估脂肪肝程度,自己在家就能量

【肝穿刺及肝超音波則在醫生建議下執行操作】



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