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2019/07/14

肝細胞癌-台灣三十年的經驗

肝細胞癌-台灣三十年的經驗
陳定信、賴明陽、陳健弘
流行病學 病理學 病因學與病理生理學 臨床表徵 診斷 治療與預後 預防
行政院衛生署八十年度委託研究計畫研究報告
計劃編號:DOH
計畫名稱(中文):本土醫學資料庫之建立及衛生政策上之應用
    (英文):The Establishment of Data Bank for Domestic Medicine and Its Application
         in Health Policy
執行機構:中華民國台灣醫學會
執行期限:

流行病學
一、 發生率及盛行率
  肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma,以下簡稱肝癌) 的發生率在男
性是每十萬人有二十五人,在女性是是每十萬人有十人[1] 。年發生率在慢性 B型肝炎的病人是0.826 %,在大於35歲的慢性 B型肝炎病人是2.77%[2] ,在肝硬化的病人是5.6 %,在B 型肝炎病毒表面抗原(HBsAg) 陰性的肝硬化病人是4.5-6.2 %,在HBsAg 陽性的肝硬化病人是5.7-7.7 %[1,3,4] 。

肝癌的盛行率在鹿谷鄉40歲至69歲的男性是0.32%[5] ,在澎湖群島是0.16%[6] 。
肝癌是台灣最常見的惡性腫瘤,在民國69年的統計中,男性與女性的每十萬人死亡率分別是26.10 及8.14,台灣的肝癌年齡標準化死亡率高於日本及新加坡[7] 。肝癌自民國54年起便佔男性惡性腫瘤死因中的第一位,在女性,則於民國70年後便高居第三位[8] 。
二、 地緣分布
  台灣的肝癌死亡率在東部山區有顯著的較高,而在西部山區則較低。最高的死亡率見於澎湖群島,烏腳病分布區及東部山區原住民居住市鎮[8,9] 。值得注意的是部分高死亡率區恰好也是烏腳病盛行區。此點顯示環境因素對肝癌的發生也佔一重要地位。
三、 年齡
  肝癌最盛行的年齡見於31至60歲之間,在民國50年代,最高的發生率是在41 至50歲之間[10] ,但在爾後的研究中則為50至60歲[1]。肝硬化併發肝癌的平均年齡是56.7歲[4] ,在非肝硬化者則為52歲[11]。HBsAg 陽性的肝癌病人,其平均年齡是55歲,而在HBsAg 陰性且C 型肝炎病毒抗體陽性的肝癌病人,其平均年齡是65.7 歲[12] 。
在小兒科肝癌病人中,則有兩個年齡層高峰,一個是在 5至 9歲,另一個在11至15歲[13]。最年輕的是僅一天大的新生兒[14]。這些病人的一年存活率只有10.5%[15]。
從小兒科肝癌病人的研究中,可發現有HBsAg 及肝癌家族聚集的現象,且肝癌兒童的母親中,有93.3%是HBsAg 陽性[16]。在小兒原發性惡性肝腫瘤中,肝癌的發生率遠大於肝芽細胞癌(hepatoblastoma) ,此點與日本及美國大不相同[16]。
四、 性別
  男性比女性的比例是3-8 :1[1,9,10] ,在小兒科病人為4:1[13]。
從肝癌死亡率的長期趨勢看來,男性的死亡率增加,而女性則無多大改變;此種男女有別的結果暗示著除了B 型肝炎病毒之外,其他的因素(如性荷爾蒙)在肝癌的病因學上佔有重要的角色[7] 。
五、 民族團體
  原住民有較高的肝癌死亡率,而客家人則有較低的死亡率[8]。
六、 危險因子
  可能的危險因子包括HBsAg 陽性慢性肝炎、肝硬化、家族有肝癌病人,有肝病的既往史,及紅血球Rh系統c 抗原陽性〔2,3,17]。
男性公務人員中40歲以上,B 型肝炎病毒帶原者對非帶原者會得到肝癌的相對危險性是223[18],但在爾後的追蹤則為98.4[19]。HBsAg 陽性慢性肝炎比起HBsAg 陰性慢性肝炎病人,發生肝癌之相對危險性在廖等人的研究中為2[2]。HBsAg及HBeAg(B 型肝炎病毒e 抗原)皆為陰性者其勝算比(odds ratio)為1,HBsAg陽性而HBeAg 陰性者則增為17.9,在HBsAg 及HBeAg 皆為陽性的病人,其勝算比則高達64.7[17]。
抽煙、喝酒、花生消耗量、生魚片攝取的頻率、心臟疾病、消化性潰瘍、瘧疾、高血壓、糖尿病、色盲、G-6-PD缺乏症、開刀、輸血、父母或子女是否有肝病等等,皆與肝癌無關[17]。
最近發現在HBsAg 陰性的肝癌病人中,在C 型肝炎病毒抗體(anti-HCV)的盛行率為62.5%[12],比起一般人口之0.3-1.0 %高很多[12,20] 。因此,C 型肝炎的感染也被認為是肝癌的一項危險因子。
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肝病毒檢查

病理學
一、 眼觀變化
  肝癌分為三種型態,在病理解剖研究中分別為:(1) 塊狀型(25.3%) ,(2) 結節型(63.2%),(3) 瀰漫型(11.5%)[21],以結節型最多。但在小兒科卻以塊狀型(89%)最多[22]。
眼觀,塊狀型肝癌乃一個塊狀結節佔據部分或整個肝葉,甚或塊狀結節周圍同時出現較小的衛星結節者。表面光滑,纖維莢膜增厚,有時與橫膈或臨近器官粘連。顏色多樣,灰白、淺棕或黃棕色不等,摸之或稍硬或稍軟,均視其血管分布,細胞變性、壞死或纖維化等程度而定。切面、腫瘤多灰白色,腫瘤中心出血或壞死常見,在大塊狀腫瘤臨近,常伴有多發性較小的腫瘤,亦呈灰白色[21]。
結節型肝癌乃許多散在的腫瘤結節,大小自幾毫米至幾厘米不等者。摸起來較硬,亦包被增厚的纖維莢膜,顏色亦多樣。結節狀腫瘤沒有臍狀凹陷,在腫瘤結節之間的正常組織為棕色並有充血現象。切面可見許多大小不等的腫瘤,呈灰白色,有時有壞死和出血[21]。
瀰漫型肝癌乃整個肝臟到處分布著細小的腫瘤結節,有時不易與肝硬化區分。最大的結節不過2-3 厘米。切面、腫瘤所在多呈灰白色,其間多為纖維組織與剩餘的肝組織[21]。
小型肝癌(<3 厘米) 眼觀上色呈白黃或紅黃色[23]。福馬林固定後有些因含膽汁而成綠色。
二、 顯微鏡下變化
  型態:
小型肝癌最常見的組織學型態是小樑狀(trabecular)(70.5%)[23,24],其次是固狀及混合狀[24]。大部分的大型肝癌亦是小樑狀(79.5%)[24] 。
分化:
大部分的肝癌(大型或小型)都是中等分化程度[23,24] 。
莢膜:
大部分的肝癌(86.4%)周圍都包覆著一層纖維莢膜。肝癌併有莢膜的盛行率在有肝硬化及不完全中隔纖維化的肝臟中(96.9 %) 是比沒有肝硬化的肝臟來得高(58.3%)[24]。94.7%有莢膜侵襲,肝實質組織侵襲在有莢膜的肝癌佔50%,在無莢膜的肝癌則百分之百都有肝實質組織侵襲:有莢膜及無莢膜一起考慮的話,則有56.8%有肝實質侵襲[24]。
衛星結節:
小型肝癌中有36.6%有衛星結節[24]。在大型肝癌中則有較高的衛星結節比率(66.7%),其肝門靜脈侵襲的比率(64.1 %) 亦較小型肝癌為高[24]。
非腫瘤部分之肝組織:
所有肝癌中,72.7-85% 具有肝硬化[23-25] 。然而在例行α胎兒蛋白及超音波追蹤而發現的肝癌,卻只有50%有肝硬化,可能是因為他們是在較早期就被發現,且大部分仍是可用外科手術切除的[2]。此時是否有肝硬化的診斷有時候很不容易。
非肝癌部份的肝組織可為正常,慢性持續性肝炎、肝硬化。但慢性活動性肝炎並非大型有症狀肝癌病人的非癌部分的特徵[26]。除了少數例外,一般此時非癌肝組織顯示非活動性的變化。
三、 超徵構變化
  在肝癌,常見的超微構變化為,過氧化物 體的東西存在、膽小管的生成、細胞核膜的摺疊、核內包涵物、自由核糖體的增加及粒腺體的減少。肝醣微粒及溶 體與正常肝細胞並無差別[27]。
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病因學與病理生理學
台灣肝癌的可能病因包括B 型肝炎病毒(HBV) 感染,C 型肝炎病毒(HCV) 感染,黃麴毒素,含砷井水及大量酒精攝取等。其中最重要的是HBV 的感染。
一、 B 型肝炎病毒(HBV) 感染
  在台灣,HBsAg 帶原者約佔總人口的15-20% ,80-90% 的成年人曾感染過HBV 。百分之四十的HBsAg 帶原者在週產期感染,大部分是發生於新生兒的母親為HBeAg 陽性的帶原者[1] 。慢性HBV 感染可分成兩個階段─早期為病毒複製期,晚期為非複製期。早期的特徵是有較高的HBsAg 血清濃度,HBeAg 及HBV DNA (B 型肝炎病毒聚合梅)的存在,晚期則反是[1] 。
台灣的HBsAg 陽性慢性活動性肝炎的預後不佳。百分之四十六的病人若不有持續肝病惡化,不然就是死於肝病[28]。若追蹤1-15年,43%的慢性活動性肝炎會變成肝硬化[1],而這些肝硬化的病人,每年約有5.7 %會變成肝癌[4]。

1. 血清HBsAg (B 型肝災病毒表面抗原)/anti-HBs (B 型肝炎病毒表面抗體)
肝癌病人的HBsAg 陽性率遠比正常人口高,若以最敏感的RIA 測定,則80-90 %是HBsAg 陽性[1,29-31] 。
在HBsAg 陽性的肝癌病人中,16.7%有anti-HBs,此可能是因為亞型的不同(HBsAg: adr,anti-HBs:adw)[32]。HBsAg效價的高低與血中α胎兒蛋白的高低並無關係[33]。肝癌病人接受切除者,其HBsAg 年廓清率是2.6 %,比肝硬化及慢性肝炎的0.1 %來得高[34],其原因不太明瞭。
在兒童肝癌病人,HBsAg 的陽性率是100 %,且其中59-74 %有肝硬化[13,15,16]。這些兒童肝癌病人的母親,70%是HBsAg 陽性,兒童的兄弟姐妹,則有52.9%亦是HBsAg 陽性[35]。這些陽性率在有些報告中則更高,如病人的母親是 94.1%,病人的兄弟姐妹是85-90%為HBsAg 陽性[15,36,37]。排行較長的兄弟姐妹其HBsAg 陽性率較高,顯示HBV 的感染性在母親較年輕的時候較高[37]。子女的HBV 亞型與母親的相同 [34,36,38,39],此表示感染源是來自母親。此外,一些家庭有肝癌聚集的現象[35,40] 。

2. 組織中HBsAg
HBV 抗原較易在小型肝癌細胞中被發現(HBsAg:40.9-42.2 %,HBcAg(HBV 核心抗原) :20%) ,在大型肝癌細胞中則為:HBsAg :10.3-23.7 %,HBcAg :10.5%。此點暗示HBsAg 在細胞質的表現隨著肝癌的長大而逐漸消失[24,41] 。
利用間接免疫過氧化酵素的方法,可在85.7%的非腫瘤肝組織部分染出HBsAg (在肝硬化者,90.6%,非肝硬化者79.8%),在腫瘤肝組織方面,則有12.1%的HBsAg 陽性率[26]。能在非肝硬化的非腫瘤肝組織染出HBsAg ,表示肝癌與HBV 有密切的關連,且此種關連是與有無肝硬化的合併無關[42]。
利用與DNA片段次基因組探子(probe) 雜交作用(Southern blothybridization),HBsAg 基因是嵌合的(integrated)HBV DNA 最常見的基因。然而HBsAg 在腫瘤中的表現卻較不常見,可能原因之一乃是HBV DNA 的甲基化[43]。甲基化對基因的表現佔有一重要角色。在17例有HBV 嵌合的肝癌標本中,11例有甲基化的現象[44]。腫瘤內有HBsAg 表現的肝癌標本中,其嵌合的HBV DNA 甲基作用可能對HBV 基因在肝癌中的表現有所影響[44]。

3. Pre-s
利用與DNA 片段次基因組的雜交作用,pre-s 可在大部份的嵌合型HBV DNA 被發現。HBsAg 之啟動基因位於Pre-s 地區,具有活性。啟動基因插入(promotor insertion)仍是HBV 腫瘤生成的一個極吸引人的假說。然而,與HBV 有關的肝癌中有20%並沒有嵌合的HBV DNA,此點暗示病毒的基因組對於腫瘤形成的狀態的維持並非必要的[43]。

4. HBcAg (HBV c抗原)/ anti-HBc(HBV c抗體)
對健康的HBV 帶原者而言,較高的IgM-anti HBc(效價高於1:1000)者會得到肝癌的相對危險性是3.4[45]。
利用與DNA 片段次基因組的雜化作用,HBcAg 基因是在嵌合的HBVDNA 中缺失(deletion)最多的基因。此表示HBcAg 基因對腫瘤狀態的維持並不是需要。如果在腫瘤部分的HBcAg 基因具有功能性,那麼HBcAg 將會在肝細胞表面表現出來,而成為T 細胞溶胞的目標,如此將篩選出不會有HBcAg 表現的肝細胞,此不表現乃因基因的缺失或重組所致[43]。

5. HBeAg(HBV e 抗原)/ anti-HBe (HBV e 抗體)
在HBsAg 陽性的肝癌中,HBeAg的陽性率是18-29%,而anti-HBe的陽性率是61-64 %[30,46-48]。但在由例行超音波或胎兒蛋白篩選出的肝癌中,anti-HBe的陽性率只有37.5%,此乃因這些肝癌是在較早期就被發現[2]。HBeAg的盛行率是由慢性肝炎向肝硬化遞減的[30,48] 。
兒童肝癌的HBeAg陽性率是14-18%,此與成人差不多[15,37]。

6. HBV DNA
HBV DNA 在腫瘤樣本中大都是以嵌合型存在。若病人為HBsAg 陽性,則96%之肝癌組織為嵌合型HBV DNA 陽性[49-51] 。自由型HBVDNA 亦可在25%之腫廇組織發現,雖然大多是與嵌合型HBV DNA 併存[51]。在不同的肝癌中,HBV DNA 嵌合於宿主細胞DNA 的位置都不同[49-51] 。可能的原因包括單一的整合過程再經複製、轉位而導致,但多個獨立的整合也無法被排除[49]。
在96.3%的病人,腫瘤部分與非腫瘤部份的HBV DNA 之雜交型態是不同的。整合型的HBV DNA 較常見於腫瘤部分而在非腫瘤部分則以自由型態居多[51]。能夠在非腫瘤部分找到HBV 基因組的整合,替在肝癌的發展過程中,乃是先有轉形的肝細胞之顯徵前的擴張,提供了充實的証據[51,52] 。
對HBsAg 陰性的肝癌,HBV DNA 的陽性率及其所佔的地位仍有爭論。利用Southern blot方式,可在HBsAg 陰性的肝癌的19%找到HBVDNA ,這些HBV DNA 都是嵌合型的,並沒有找到自由型;在其中的一個具有嵌合型HBV DNA 的病人,應該在位置3122的HBsAg 基因啟動基因並不存在,或許可以解釋癌細胞不製造HBsAg 的原因[53]。
HBV 特定位嵌合的可能模式包括依序列嵌合及經由單一長股的負性DNA 中介物。HBV 嵌合的特定位置已被推敲至HBV 基因組上相當狹窄的一段。此段與一個三股結構一致,此三股結構是與直接重覆單位(DR1:direct repeat 1)有部份的重疊。三股結構與滾環模型可能是HBV 特定位嵌合的另外可能模式[54]。
復發肝癌的種源性是個有趣而且重要的課題。以嵌合型HBV DNA為標記,利用Southern blot 的方式可以得到40%的復發肝癌與第一個肝癌是同種源,而60%的復發肝癌是新發生的腫瘤[55]。

7. HBV RNA
從肝癌標本的研究中,可以找到一個新的雙接合(doubly spliced) HBV RNA ,第一個接合處將pol 基因的高變區(hypervariable region) 除去,剩下保留區(conserved region);第二個接合將HBcAg基因的中央區除去,使得蛋白 功能部位(protease domain) 與pol功能部位更接近。此雙接合RNA 也許就是HBV 反錄 (reverse transcriptase) 的模版[56]。不過此雙接合RNA 對於HBV 的複製並非必要性的[57]。然而在大部分受HBV 感染的人類肝組織中都可以找到此雙接合RNA ,表示此RNA 可能仍具有一定的生物學功能[57]。
二、 C 型肝炎病毒(HCV) 感染
  Anti-HCV (HCV(anti-c100-3)抗體) 在HBsAg 陽性肝癌病人的盛行率是16.7%,在HBsAg 陰性肝癌病人是62.5%。約有一半至三分之一anti-HCV陽性的肝硬化或肝癌病人,在診斷10-30 年前有過輸血的病史。在肝癌病人中,HBsAg與anti-HCV 皆為陽性的病人,其年齡與只有HBsAg 陽性的病人比較,並沒有統計學上有意義的差距。此點表示在HBV 帶原者中,HCV 的感染並不會加速肝癌的進展。所有anti-HCV 陽性的肝癌病人都有肝硬化,而在anti-HCV陰性的肝癌病人,只有87%有肝硬化。此點表示HCV 是間接引起肝癌,可能是經由肝硬化的過程[12]。抗C-100-3 抗體在台灣南部的肝癌病人存在情況與北部相似[58]。
三、 D 型肝炎病毒(HDV) 感染
  D 型肝炎病毒抗體(anti-HDV)在HBsAg 陽性的慢性肝病之盛行率是5-8 %[59-61]。anti-HDV在HBsAg 陽性的肝癌之盛行率是0-2.7%[59-61]。HDV 的感染對於肝癌而言,似乎並不扮演一重要角色[60]。
四、 其他可能病因
  在台灣的一項對肝癌病因的調查報告中指出,黃麴毒素,含砷井水,大量酒精攝取,可能分別與澎湖群島,烏腳病流行區,東部山區之肝癌高死亡率有關[9] 。
五、 肝癌DNA 含量的分析
  對肝癌細胞核內DNA 含量的分析,可發現46.3%是多四倍體(hypertetraploidy)。多倍體(hyperploidy) 及非整倍體(aneuploidy)共佔92.6%[62]。DNA 含量的分布比肺癌及乳癌來得廣。多倍體通常見於α胎兒蛋白較高的肝癌。此表示肝癌細胞中,有較多DNA 含量偏離的細胞較易產生α胎兒蛋白。肝癌有10.6%是處於細胞周期的S期。S期在高惡性肝癌及α胎兒蛋白大於100ng/ml的肝癌中所佔的比率較高。然而它卻與年齡,HBsAg 存在否、及腫瘤大小無關。此點暗示肝癌的增殖活性在肝癌的生長過程中是維持恒定的[62]。不過也有研究指出多倍體所佔的比例反而降低[63]。
肝癌DNA 含量增加,利用此點,對肝硬化的病人做DNA 含量分析,如果有DNA 含量增加,或可以做為早期診斷的依據[64]。
利用對DNA 的分析,19%是DNA 異質性的。大部分肝癌的DNA 都是同質性的,表示大部分的肝癌是單一來源的:原發性及轉移性的肝癌之間的DNA 也是同源的,更加支持此種論點[65]。
六、 致癌基因
  在老鼠肝臟再生及肝癌致癌作用中,可以發現c-myc 基因轉錄體(transcripts) 是增加的。這些c-myc 基因能在非腫瘤部分的肝臟被找到。在腫瘤部分,c-myc 基因轉錄體是比非腫瘤部分較低或稍為高,有的甚至低的很多。此點暗示c-myc 基因的表現對於肝癌狀態的維持並不是必需的。不過,c-myc 基因的表現對於人類肝臟腫瘤發生的啟動是否有關仍待研究[66]。
七、 免疫學
  白血球移動能力在肝癌病人中是受到抑制,此現象與延遲性皮膚過敏性反應的降低相關;HBsAg 本身並不會抑制白血球移動[67-70],表示這些病人對HBsAg 沒有細胞性免疫反應。
在肝癌細胞中,如果有HBV 抗原的表現,則會有較明顯的淋巴球浸潤。此種局部的宿主免疫反應,或許會除去有抗原表現的腫瘤細胞因而選擇性的導致不具抗原表現的癌細胞的存留及擴增[41,77] 。
  1. T 細胞
在肝癌病中可發現T 細胞被抑制的現象[72,73] 。植物血球凝集素A (phytohemagglutinin A)誘導的轉化指數在慢性HBV 感染的病人中較低,尤其是在肝硬化及肝癌的病人中[72,74] 。T 細胞族群數目多少與肝癌大小成反比[75]。在T 細胞亞族群中,OKT+4 細胞較少,OKT+8 細胞較多,而OKT+4 與OKT+8 的比例也因而較低[76,77] 。T 細胞在手術完全切除後會上昇。如果T 細胞在手術後仍受到抑制,表示可能仍有殘存的腫瘤[73]。儘管T 細胞在術後會上升,但OKT+4細胞仍如術前一樣降低[78]。
2. B 細胞
促細胞分裂劑(mitogen) 誘導的轉化指數在不同的病人組中並無差異[74]。在慢性HBV 感染的病人中, B細胞的反應是正常的。
3. NK細胞
NK細胞族群在肝癌病人並未降低,但NK細胞的活性卻有顯著的降低[79-81],在手術切除腫瘤後,活性會再更進一步的降低[80]。HBsAg並不影響NK細胞的活性。NK細胞活性與肝癌分化程度、腫瘤大小、腫瘤型態並無關係。然而,其活性在兩葉都有腫瘤及有血管侵襲的病人中卻較低[81]。
4. 抗原抗體複合體/補體
若與肝硬化病人比較,肝癌病人有較高的循環的抗原抗體複合體[82,83] 。此抗原抗體複合體在胎兒蛋白低於1599ng/ml 時,是隨著胎兒蛋白的升高而升高[82]。
5. 主要組織相合性複合體(MHC: major histocompatibility complex)
有十個人類細胞株被發現會表現第一類MHC 抗原,其中有三個分化程度差的細胞株也會表現出第二類MHC 抗原[84]。在肝細胞出現第一類MHC 抗原可能是由像干擾素之類的淋巴球活素所誘導。能有第二類MHC 抗原表現的肝癌全部都是分化程度不良的,因此第二類MHC 的表現可能與肝癌的分化及進展階段有關[84]。
HLA-A11, Bw17, B27在HBsAg 陽性肝癌病人出現的頻率較低。HLA在HBsAg 陰性肝癌病人出現的頻率並無差別。此點表示HBV 感染及遺傳因素二者對於肝癌的病理生理都佔有地位[85]。不過在爾後由同一作者所作的研究,則認為並未有特定的HLA 與肝癌有關[86]。若與HBsAg陽性的健康帶原者比較,肝癌病人有較高的HLA-B17 出現頻率(27.3%對4.2%)[87] 。
6. 細胞核抗原
在肝癌病人中,若以間接免疫螢光抗體測試,11.6%的血清中及21.4%的腹水中,可以測到可以與人類肝癌細胞株之細胞核抗原反應的抗體存在,能找到這種抗體的比例在肝癌病人中是比慢性肝炎及正常組來得高,這些細胞核抗原在非肝癌的細胞株及正常人類肝組織中並不存在。此表示此種抗原在人類肝癌的腫瘤生成及進展中可能佔有一定角色[88]。
八、 其他方面
  1. 類胰島素生長因子(IGF: insulin-like growth factor) 及生長激素(GH:growth hormone) 接受器
腫廇中IGF-I mRNA的量比非腫瘤部分低[89],這個現象可能是因在肝癌組織中缺乏生長激素接受器[90]。因此,肝癌這種不受控制的生長並非經由IGF-I 的促細胞分裂作用。IGF-II的量在肝癌變化很大,它們在促進腫瘤生長的重要性仍有待研究[89]。
2. 糖皮質激素(glucocorticoid)接受器
在肝癌樣本中,糖皮質激素接受器的量是增加的[91]。此接受器的量在肝臟長久的缺血狀態下(譬如長時間的手術)是會降低的[92]。糖皮質激素對於肝癌的形成可能佔有一角色,因而用荷爾蒙來治療肝癌有可能有用[91]。
3. 新陳代謝
肝血管血流在大部分的肝癌病人都會增加,對在葡萄糖、自由型脂肪酸、丙氨酸的攝入,在腫瘤部份比非腫瘤部分來得高。在腫瘤部份消秏量速率的增加,可能是肝癌病人會惡病質(cachexia)的原因之一[93]。
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臨床表徵
一、 臨床表現
  1. 症狀
住院的大型肝癌病人的常見症狀包括:腹痛(74%)、食慾不振(65%)、體重減輕(59%)、腹脹(55%)、全身虛弱(53%)、黃疸(21-43%)、腹部腫塊(41%)、發燒(24-33%)、腹瀉(12.8%)[10.94]。最常見的始初症狀是腹痛及腹脹[10]。黃疸並非重要症狀,它只有在肝癌末期才較易出現。
小型肝癌(小於3公分者)約有60%是沒有症狀,30%有非特異症狀如不明顯的上腹不舒服感覺、右上腹痛等,其他的症狀則可歸諸於肝硬化及其併發症(如食道靜脈曲張出血)[23]。
兒童肝癌常見的症狀包括:腹痛(70%)、腹脹(43%)、食慾不振(40%)、全身虛弱(33%)、體重減輕(27%)等[16],與大人大型肝癌類似。
常見的象徵包括:肝腫大(96.7%)、發燒(54.3%)、消瘦(54.3%)、腹部膨脹(46.4%)、黃疸(39%)、腹水(35.1%)、脾腫大(27.2%)、貧血(20.5%)、下肢水腫(15.8%)等[10]。
與有肝硬化的病人比較,無肝硬化的病人較無肝炎的既往史,較低的HBsAg 陽性率,較高的白蛋白/球蛋白比值,較低的α胎兒蛋白升高頻率[11]。
2. 分類
傳統上,肝癌的臨床表現可被分為以下數型:(1) 顯然型(89.3%) ,(2) 急性腹症型(0.7%) ,(3) 發燒型(7.8%) ,(4) 轉移型(2.2%) ,(5) 隱藏型(0%)[95] 。各型所佔的百分比在不同的研究中差別很大。台灣大學的研究者在這五型外再加上一型:黃疸型。黃疸型肝癌的特徵是腫瘤侵入膽道,引起黃疸或是類似膽道結石絞痛的症狀。這種肝癌在肝組織部分的腫瘤通常不大,不易被查覺。此型肝癌並不常見,約佔所有肝癌的1.2 %[96]。

3. 位置
若以左右葉來區,右葉有腫瘤的機會大於左葉[10,21]。
4. 細胞增加一倍的時間
肝癌細胞增加一倍的時間從29至398 天不等,平均是117 天[97]。
二、 副癌症候群(paraneoplastic syndrome)
  肝癌的副癌症候群包括:低血糖、紅血球增多、高血鈣、高膽固醇、紫色沈著病、同性性早熟、肥大性骨關節病變、多發性神經病變、甲狀腺機能亢進、及高血壓等。
IGF-I 及IGF-II的值從正常往慢性肝炎,肝硬化方向逐漸下降。肝癌病人併有低血糖者,其血中IGF-II的值比沒有低血糖者低[98]。
三、 轉移
  大約34-78% 的肝癌病人,在解剖時肝癌有轉移的現象。大部分轉移是發生在肺、淋巴結、及骨骼[21,99] 。小型肝癌通常較不易有肝外轉移[23]。
1. 肺臟轉移
肺臟轉移的存在比率,生前的診斷8-13%,在解剖時則是53-64%[100] 。主要的胸部X 光表現為:多發性肺結節、癌性淋巴管炎、粟粒狀病變及肋膜積水[100] 。其特徵是這些病變在右下肺區最明顯而且進展很快[100]。
2. 骨骼轉移
有骨骼轉移的約1-20%[99] 。以骨骼轉移為肝癌的最初表現者有 5%[99]。常見的表現包括:脊柱病變伴有神經學壓迫症狀(60%)顱蓋及胸壁腫塊(30%),及骨頭疼痛(15%)。骨轉移最常見的位置是脊柱及肋骨。在X 光片上的表現通常是骨質溶解性的。有骨骼轉移者平均存活時間是五個月[99]。轉移的途徑被認為是經由脊椎靜脈叢的血行散佈。
3. 心臟轉移
心臟轉移的臨床表現包括:心雜音、暈厥及胸痛。利用2D超音波可展示出右心房腫塊或在下腔靜脈連接到右心房處有腫瘤回音[101]。與心臟黏液瘤做鑑別診斷的要點是,轉移的肝癌在心臟跳動週期中並不會脫垂變形[101] 。在肝癌的病人中,如果有心臟方面的症狀及徵象,都應該做心臟超音波檢查[101,102] 。
4. 腸胃道轉移
肝癌有腸胃道侵犯的發生率是 2%[103] 。最常見的臨床表現是腸胃道出血,腹痛及腸阻塞[103,104] 。侵犯的部位如胃(34%)、十二指腸(50%)及空腸(17%)[103,104] 。診斷出原發性肝癌及有腸胃道侵犯的平均時間差距是4.5 個月[103] 。胃及十二指腸的侵犯共有四種主要型態:第一型:像花椰菜般的息肉狀病變、第二型:鼓起的黏膜下腫塊併有中央潰瘍、第三型:穿通性的潰瘍、第四型:管腔外腫瘤併有在黏膜處有像Borrmann第三型般的潰瘍[103] 。腸胃道的侵犯主要是經由血行傳播及直接侵犯[103,104] 。腸道轉移比較容易在位於莢膜下大的塊狀型肝癌且接受過經導管栓塞治療及或經動脈內化學治療的病人中出現[103] 。診斷出有腸胃侵犯後的平均存活時間是一個月[103] 。
5. 其他地方
亦有報告肝癌是以眼球突出(眼眶轉移)做為最初的臨床表現[105] ,以胸壁腫塊為最初的臨床表現[106] 。亦有轉移到豎棘肌的報告[107] 。一般而言,曾經經過手術治療的病例較易有不常見部位的轉移。
四、 特殊表現
  1. 腫瘤破裂
肝癌破裂的發生率約10-20%[108,109]。這些病人其肝癌的眼觀分類為瀰漫型(39.28%)、結節型(17.86%)、塊狀型(14.29%) 及未知者(28.57%) 。發生肝癌破裂治療的選擇是緊急做經導管栓塞。只做支持性療法者其死亡率是百分之百,做外科手術治療者死亡率是27%,做經導管栓塞者都存活[108] 。
2. 第二個惡性腫瘤
在肝癌病人發生第二個原發性惡性腫瘤的發生率是2.1~2.95%[110,111] 。最常見的器官是大腸[111] ,或是胃[110] 。並沒有任何因素顯示出與發生第二個惡性腫瘤的病因有關[111] 。
3. 不尋常位置的靜脈曲張
肝硬化併發肝癌的病人,也可以在腸繫膜發生靜脈曲張並進而造成消化道出血[112] 。
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診斷
一、 腫瘤標記
  1. α胎兒蛋白(α-fetoprotein)
利用免疫螢光法分析,81.6%的肝癌其α胎兒蛋白會大於20ng/ml[113,114] 。利用雙向免疫擴散法(double immunodiffusion)則α胎兒蛋白為陽性的約72.9-77.3 %[115,116] 。在其他惡性腫瘤及非癌肝病,α胎兒蛋白會高於400ng/ml的只有0.8 %[117] 。慢性肝炎中,α胎兒蛋白最高可高達2520ng/ml [118] 。因此用來區分是否為肝癌的α胎兒蛋白區分值通常設定為400ng/ml[117] 或500ng/ml[119]。然而,37%的肝癌病人其α胎兒蛋白值仍小於400ng/ml[120] 。35%的小型肝癌病人其α胎兒蛋白值為正常(<20 ng/ml)[121]。在肝癌早期,胎兒蛋白有可能自然會下降[121] ,可能因腫瘤0自行壞死之故。
α胎兒蛋白高(>100ng/ml)但並未有平行的GPT 升高(<200IU/L)能預測有肝癌的存在,其精確度為98.7%,而敏感度為66.7%[118]。有人建議利用α胎兒蛋白及CRP(C-reactive protein) 的組合可以篩檢出94%的肝癌病人[122]。
α胎兒蛋白與臨床指標如肝功能測試、腫瘤大小等並沒有相關性[115,116,121] 。以免疫螢光法染著肝癌細胞中α胎兒蛋白、螢光的強度及在腫瘤組織能染上α胎兒蛋白的螢光總面積與血清中α胎兒蛋白量是有相關的[123] 。血清α胎兒蛋白與腫瘤組織型態是否有關(是否α胎兒蛋白是在分化不良的肝癌會較高)仍有爭論[113,116,117,123]。測定在濾紙上乾燥的血液樣本的α胎兒蛋白濃度可用來做為大量篩選用 [5,124]。此種方法的優點是:只須極少量的血、血液樣本在室溫可保持一個月以上,且可送到醫學中心去做測試[124] 。
在10例人類肝癌中,有 8例可以測到α胎兒蛋白mRNA。在一些病人中,腫瘤部分與非腫瘤部分肝組織其α胎兒蛋白mRNA量是一樣的,此點暗示α胎兒蛋白的轉錄在有明顯的組織上或症狀上的肝癌發生之前就已達恒態。至於在惡性肝細胞上,α胎兒蛋白合成的機轉,仍然不是十分清楚[125] 。
2. 癌胚抗原(CEA:carcino-embryonic antigen)
CEA 在39%的肝癌病人亦會稍上升(大部分是在3-20ng/ml 內),它與α胎兒蛋白並無關連,而且在腫瘤切除後亦不會下降,在無症狀的肝腫瘤,低的CEA 量表示此腫瘤較不可能是轉移癌,較有可能為肝癌[126] 。
3. 脫羧基凝血 原(DCP des-γ-carboxy prothrombin)
DCP 在維他命K 缺乏的病人會上升,但在肝癌亦會上升。利用酵素免疫分析的方式比利用金黃色葡萄球菌凝血梅的方式更具特異性[127]。
小於 3公分的肝癌有47.6%DCP 會上升,3-5 公分的肝癌有66.7%DCP 會上升,大於 5公分者則有67.6%會上升[127] 。DCP 對肝癌的診斷遜於α胎兒蛋白,但可以相輔相成。高於300ng/ml的DCP 強烈暗示診斷是肝癌[120] 。區分是肝癌還是其他良性肝病,DCP 比α胎兒蛋白好,但在區分肝癌與轉移性肝腫瘤,α胎兒蛋白比DCP 好[120,128] 。肝癌中,α胎兒蛋白或DCP 陽性率共佔92%,因此在高盛行率的地區,似可同時測定α胎兒蛋白與DCP 做為大量篩選之用[128]。
4. 甲狀腺素結合蛋白(TBG:thyroxine-binding globulin)
血清TBG 在慢性活動性肝炎,活動性肝硬化及肝癌病人中,都有顯著的升高。推測在慢性活動性肝炎的TBG 升高,乃是因為肝細胞受到破壞所致而在肝癌的TBG 升高,乃是因肝癌細胞合成及分泌增加所致。TBG 值與血中GPT 值的關係在慢性活動性肝炎中成正相關,在肝癌中成負相關。TBG 的升與降與肝癌的切除及復發一致。因此,血清TBG 升高但GPT 並不升高可暗示肝癌的可能性[129]。
5. 轉形生長因子(TGF-α:transforming growth factor α)
肝癌病人的平均尿液TGF-α顯著的比正常者來得高。α胎兒蛋白正常的肝癌病人,有84.2%其尿液TGF-α是升高的。因此,在α胎兒蛋白正常的病人中,尿液TGF-α可做為診斷肝癌的一種輔助性腫瘤標記[130] 。
6. 補體
肝癌病人血清補體會上升。如果將值設定在C3:75mg/dl,C4:16mg/dl ,則α胎兒蛋白,C3,C4三者組合的診斷正確性將達93.7%[131]。
二、 超音波
  1. 超音波做為一種診斷工具
超音波對小型肝癌的診出率是95%[23]。大部分的小型肝癌是低回音,隨著腫廇的增長,而變成等回音然後是非同質性的高回音,少數的小型肝癌從一開始便是高回音,長大後也仍是高回音[132,133]。單純的腫瘤應是低回音,如果有非液化性的壞死,組織間隙的纖維化、出血、脂化、及竇狀擴張,將會產生高回音[132,133] 。利用超音波來診斷的弱點是位於相當表面的腫瘤或位於右葉上部較高位置的腫瘤可能會遺漏掉[132] 。瀰漫型肝癌,尤其是在肝硬化的肝臟中,腫瘤本身及其邊緣都不易與非腫瘤部份區分清楚[3] 。隨著超音波儀器的改進,這些缺點也愈來愈少。
肝癌的超音波型態有人分成以下四型:第一型:單獨結節,周圍圍繞著一圈無回音光輪(30%)第二型:結節或不規則的強回音性(56.6%) ,第三型:在正常回音性內有一無回音外廓(6.7%) ,四型:混合型(6.7%) [134]。由超音波的觀察,塊狀型肝癌佔76.5%,結節型佔13.3%,瀰漫型佔10.2%[135]。
肝癌常會有門脈栓塞,以超音波來診斷,72.3%的肝癌有門脈栓塞[136] 。門脈栓塞的發生率在瀰漫型肝癌最高(95%),其次是塊狀型(71%),結節型(25%);它比較容易在併有Child B 及C 級肝硬化的病人見到[136] 。門脈栓塞與年齡、性別、α胎兒蛋白、HBsAg 或肝硬化無關[136] 。在有肝腫瘤的病人發現門脈栓塞,是對於肝癌有高的診斷性,它的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、正確性分別是72.3%、95.2%、97.2%、60.6%、79.4%[137]。
暗示肝癌已破裂的超音波現象包括:1.腫瘤位於或已突出肝表面,2.肝臟莢膜中斷,3.在腫瘤周圍有液體聚積[138]。
利用即時性超音波對HBV 帶原者或不正常肝功能者來做大規則篩選,對肝癌的發現率是0.42%[139]。
2. 手術中超音波
利用手術中超音波可以將96.5%的腫瘤找出,比術前的超音波找出率89.6%來得高。能用手術中超音波找得到的瘤腫中,有34.4%是手術中看不到或摸不到的,尤其是小型肝癌[140] 。不過手術中超音波也有它的缺點:<1> 相當費時,增加手術時間<2> 位於表層的腫瘤仍有可能會漏掉<3> 空間有限,要將探頭置於肝的最上部有困難。雖然如此,想要成功的切除小型肝癌,手術中超音波檢查,不可或缺,應列為一例行程序[140]。
3. 經導管栓塞及局部治療後超音波的變化
經導管栓塞一個星期後,78.3%的肝癌回音性會降低,且有點狀或線狀的空氣─氣泡樣,此種超音波像與肝膿瘍類似。一個月後,86.4%的空氣─氣泡樣會消失[141]。這些變化可輔助栓塞治療是否發生效果的診斷。
用酒精做腫瘤內注射後,立即的變化可看到在注射處產生一回音區,此回音區會使得原來腫瘤的影像不清楚。腫瘤影像會在1-2 天後稍為回復一些,可是回音性會逐漸增加,最後會變成高回音性,偶而含有低回音性的內層[142]。
在用OK-432做腫瘤內注射後,腫瘤立即變成高回音性或者是低回音性但有一高回音性的邊緣[143]。在完全治療後,腫瘤區的回音比非腫瘤區稍為低些,甚至腫瘤影像會消失[143]。
三、 電腦斷層掃描
  利用電腦斷層掃描對小型肝癌的診出率是94%[23]。小型肝癌在電腦斷層掃描上的影像是低影的[23]。
用酒精或OK-432做腫瘤內注射後,追蹤的電腦斷層掃描顯示腫瘤為一低影區且造影劑無法增加它的顯影[142,143]。
做完經導管栓塞後,由於有腫瘤壞死,在電腦斷層上成為囊腫樣,且有Lipiodol滯積於腫瘤內。在大的壞死腫瘤內,可發現空氣袋(airpocket) 。這些病變是不會顯影的[144]。
四、 血管攝影
  肝癌的血管攝影徵象包括:在動脈期:(1) 血管移位(2) 滋養動脈變大(3) 血管新生;在微血管期:(1) 腫瘤染影(tumor staining)(2) 造影劑聚積(3) 衛星結節;在靜脈期:(1) 動靜脈分流(shunt)(2) 靜脈栓塞(3) 線條徵象[145,146] 。大型肝癌最常見的血管攝影徵象是異質性的腫瘤染影(95.1%),滋養動脈變大(75.5%)及血管移位(67.5%);在小型肝癌,最常見的徵象則是腫瘤染影(100%) 及血管新生(87.7%)。血管移位、滋養動脈變大及造影劑聚積等,在小型肝癌較不常見[23,146]。
血管移位見於塊狀型及結節型肝癌,在瀰漫型肝癌,反而是肝內動脈扭曲為主[145]。
腫瘤血管有奇怪的外表。其特徵是無目的性的排列,邊緣不規則,囊狀擴張及愈往周邊其分枝並不會更細。給予造影劑前在動脈內注射少量的正腎上腺素,可以幫助識別出腫瘤血管。此乃因腫瘤血管不會因正腎上腺素而收縮之故[145]。
腫瘤染影容易見於塊狀型及結節型肝癌、如同腫瘤血管,動脈內注射正腎上腺素亦可促進腫瘤染影的顯現[145]。
動靜脈分流則主要見於單獨塊狀型的肝癌[145]。
利用血管攝影對小型肝癌的診出率是89%[23]。
做完經導管栓塞,腫瘤染影會消失。從血管攝影上判讀,腫瘤的大小要1~2個月後才會變小[144]。
五、 同位素掃描
  利用同位素掃描來診斷肝癌並不十分可靠。如果有腫大的肝臟,伴有數個或大塊狀的掃描冷區,看到正常或甚至變大的脾臟,表示此病變可能是肝癌而非轉移或良性病變[147] 。同位素掃描對小型肝癌的診出率只有16%[23]。
利用Tc99m 焦磷酸來做肝臟同位素掃描對於肝癌的診斷並不會比傳統同位素掃描更有幫助[148]。
六、 腹腔鏡
  在腹腔鏡觀察下,小型肝癌是紅黃色的半圓形突出物,帶有點稍微增加的血管[23],腹腔鏡對小型肝癌的診出率是12%[23]。相反的,腹腔鏡可診斷出86%的大型肝癌[149] 。
利用腹腔鏡來診斷肝癌的準據是:(1) 黃色至粉紅色的血管性腫瘤(2) 在硬化的肝臟表面有多個結節突出(3) 大網膜蓋住大的腫塊,此表示肝癌的間接徵象(4) 在肝表面有像山般的突起,暗示著肝莢膜下有腫瘤(5) 雖無腫塊突起,但在正常肝之間有黃紅色,暗示此為瀰漫型肝癌(6) 從非硬化的肝表面有花椰葉般腫塊突起[150] 。
七、 細胞學
  肝癌的典型細胞學表現是:在一個圓的且位於中央位置的細胞核內有明顯的核仁,在細胞核或細胞質中有過多的空泡,細胞核對細胞質的比例增加[151] 。細胞學診斷的陽性率是48.5%[152] ,在另一研究中,則認為其正確率有98%[151] 。
為了不要漏掉任何腫瘤,超音波,電腦斷層掃描,血管攝影至少要做兩項[23]。對於早期診斷,超音波是比α胎兒蛋白敏感[3] 。最合宜的超音波篩選間隔是每隔4-5 個月做一次[97]。
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治療與預後
治療肝癌的方法包括手術切除,經導管栓塞、腫瘤內酒精注射、腫瘤內OK-432注射、免疫療法、化學治療等。
一、 手術切除
  肝癌的可切除性從2.1%~46.1%不等[153,154],兒童肝癌的可切除性為10-28.6% [13,14,16]。
肝硬化的合併大大的限制了切除治療的可行性,大量的肝切除可在併有Child A 級肝硬化的病人做,Child B 級的病人則適宜做較小的肝切除,而Child C 級的病人則不適宜做任何的肝切除[147] 。可以做一成功的肝切除的bromosulfophthalein(BSP)滯留比率在肝硬化的病人(只要其切除的肝重量小於310 克)其上限是35.3%[156]。
利用林氏肝夾及手指切肝術,可以減少開刀時間、開刀死亡率、失血量及手術後肝衰竭[153,156-158] 。
對於廣範性的肝癌,與鄰近的組織有粘連者,可以利用逆行的肝切除術,將肝葉及大腸、腸繫膜、腹膜、橫隔整塊的切除。此法比以往的切除術較簡單及安全[159] 。
有人提倡可以做擴大的肝葉切除來治療範圍較大的肝癌(擴大的右葉切除:切掉右葉及左葉的內分節;擴大的左葉切除:切除左葉及右葉的前分節)[160] 其效果如何,有待進一步的研究。
手術的死亡率約3-11.5%[154,155,161-163] 。
一年存活率及四年存活率分別為55.5-84 %及28-32.4 %[155,162](對所有病人而言),若對無症狀者則為92%及44%,而對有症狀者而言,則為76%及8 %[162] 。五年存活率為6.3-25.9%[153-155, 163]。最長的存活年數為23年[163] 。
二、 經導管栓塞療法(TAEtranscatheter arterial embolization)
  TAE 有不同的栓塞物,包括可溶的/可吸收的栓塞物(Gelfoamcube,線狀或粉末) 及不可溶/不被吸收的栓塞物(不銹鋼線圈,含矽物,Ivalon,硬腦膜)。比250μm還大的栓塞物可塞住較大的肝動脈,是一種近端栓塞物,比250μm還小的栓塞物則為同邊栓塞物。用周邊栓塞物來做TAE ,可以導致腫瘤完全壞死,但同時也使得非腫瘤區破壞較大,產生如肝衰竭、肝膿瘍、膽囊壞疽等併發症。相反的,用近端栓塞物來做TAE ,腫瘤的壞死較不完全,但是其併發症也較少[164]。
在老年人或在肝右葉有一大肝癌的病人,肝內血管常是彎彎曲曲的或被腫瘤弄彎。在這種病人,以傳統方式來做TAE 通常不容易鉤到欲選擇的動脈,但可以利用氣球阻塞的技巧,結果並不亞於傳統TAE[165]。
須做TAE 的時機為(1) 病人不適合或拒絕開刀,但其肝功能還不錯,(2) 主肝門脈未有腫瘤栓塞,(3) 有症狀的病人併有嚴重的動靜分流,(4) 肝癌破裂[144]。
Child A 級及B 級合併算的一年及二年存活率分別為36.9-49%及15.8-22% [144,166]。Child A 級的一年存活率為56-70 %,在Child B 級則為40%[166,167]。Child A 級的二年存活率為35%[167]。對小型肝癌(<5公分) ,單純大型肝癌,複雜的大型肝癌(有動靜脈分流或門脈栓塞)而言,其一年存活率分別為78.6%、27.9%、12.5%[144]。小型肝癌接受TAE 治療的五年存活率為46.2%[168] 。
對無法開刀的病人,有人曾做過隨機控制的臨床試驗,比較TAE及化學治療的結果。做多次TAE 的病人其一年存活率為53.2%,與做一次TAE 再每個月追加高劑量5FU 化學治療的病人類似,但比只做每月高劑量5FU 化學治療的病人好許多[169] 。
肝癌破裂導致腹腔內大量出血可以用TAE 的方式來止血[144,170,171] 。做TAE 立即的死亡率是18%,比手術結紮肝動脈者(死亡率:50-54% )低[25]。不過也有報告手術的死亡率只有28%[172]。
做TAE 無法使腫瘤完全壞死的因素包括:腫瘤已擴散到莢膜外,肝實質的侵襲,有衛星結節的存在、門脈已受侵犯、有由側支循環或由門脈來做血液供應[173]。
小型肝癌比較沒有非肝動脈的血管滋養,較少的動靜脈分流,較少的血管被弄彎情況,因此TAE 對小肝癌的效果較好。大型肝癌則反是,因此TAE 的效果較差。對於瀰漫性的肝癌其效果是最差的[144]。
TAE 的副作用包括:發燒、腹痛、肝衰竭、消化道出血、食慾不振、噁心、嘔吐、急性膽囊炎、總膽管壞死、及急性胰臟炎等[144]。血中GOT,GPT,ALP也會升高,在TAE後第一至第四天會達高峰。但膽紅素則是在第二個星期才達高峰[144]。
文獻上較少被報告的TAE 的副作用為:A)胃十二指腸出血(5.8%):內視鏡的發現包括(1)多發性胃潰瘍(2)不尋常的三角形大潰瘍(3)潰瘍全部在胃小彎處。B)十二指腸穿孔(0.9%) C)急性胰臟炎(4.0%) D)膽囊梗塞(10.7%),甚至穿孔,預防性的抗生素對防止及縮短急性膽囊炎的症狀並無幫助,E)延遲性的膽結石形成(1.8%) :這些病人在TAE 做完二星期內都有膽囊梗塞的証據,可能因此而導致膽沙形成,接著而有結石形成 F)高血尿酸症(1.3%) G)肝癌破裂(0.9%):可能的機轉是腫瘤莢膜缺血性壞死加上腫瘤出血,因而導致腫瘤破裂。這些併發病與Child 的分級無關[174]。
接受TAE 治療的死亡率是0.89%[174]。
做完TAE 三天後,就可在組織切片上看到可達99%的大片有效的腫瘤凝固性壞死。接著凝固性壞死而來的是液體聚積及散在的液化現象。壞死腫瘤的邊緣通常有一由淋巴組織球浸潤的狹窄地帶,且常常有泡沫樣組織球聚積。非腫瘤的肝實質部分只有很小的變化,有時在腫瘤旁的組織有輕度中心壞死的現象[173]。
手術前做TAE 並不能減少手術時間、手術中失血量、局部或轉移性復發,但它可增加腫瘤壞死。它也會增加膽囊梗塞的危險及誘導肝十二指腸韌帶的粘黏[170]。
對於小型肝癌而言,手術與TAE 熟優,尚未有長期存活率的客觀比較報告[164]。
三、 腫瘤內酒精注射
  腫瘤內酒精注射適用於無法或拒絕開刀的小型肝癌病人,由於酒精的擴散有限,所以只能用於小型肝癌[142]。
腫瘤內酒精注射的機轉是產生凝固性壞死[142]。
用純酒精(99.9%)在超音波的指引下對23個小型肝癌病人做腫瘤內酒精注射。在後來有接受開刀的六個病人中,四個可達腫瘤完全壞死、另外二個則只有在原腫瘤週邊有一點殘存的癌細胞。17個未接受開刀的病人,經由多次電腦斷層掃描、血管攝影,多次肝生檢,只有三個被發現有殘存的活的癌細胞。這些病人在追蹤1-18個月內(平均五個月)都仍健在[142]。
腫瘤內酒精注射的副作用包括:腹痛、在注射處有灼熱感,腹部不適感,暫時的發燒,另外還可能會有暫時GOT, GPT,膽紅素上升,及凝血 原時間延長,白蛋白降低和肝衰竭[142]。
腫瘤內酒精注射的優點是不需手術,簡單安全、經濟、沒有嚴重的副作用。但仍有一些缺點:第一酒精在肝內的分布有時無法預測、第二在注射酒精後、腫瘤的超音波影像變得不清[142]。不過這些問題可藉由放置一具有多個側孔的注射針及在注射前放一鋼線圈至腫瘤處而獲得改善[175]。
四、 腫瘤內OK-432注射
  OK-432是一種生物反應調節物,是由釀膿鏈球菌中之Su型中提煉出來的[143] 。
腫瘤內OK-432注射主要是用於無法開刀的小型肝癌[136] 。它能對抗腫瘤的機轉有多種說法:直接抗腫瘤作用、經由多核球、巨噬細胞、NK細胞、T 細胞的參與、或經由細胞分泌素(cytokine)的作用都有報告。國內的研究則認為以直接抗腫瘤的作用為其主要機轉[143]。
用OK-432腫瘤內注射來治療 7個病人中之10個小型肝癌。腫瘤完全壞死可在 7個腫瘤達成,不過只有一例在經過19個月的追蹤後仍無復發的跡象[143]。
副作用則包括暫時性的關節痛、畏寒、發燒、暫時性腹痛、G0TGPT 升高,膽紅素升高,另有一例則有原因不明的咳嗽既咳血現象[143]。
五、 免疫療法
  淋巴球激素活化的殺手細胞(Lymphokine activated killer cell) 可由肝癌病人的單核球中或由能對肝癌細胞株有溶解力的正常人的單核球中產生,以從後者產生的活性較好。利用這些淋巴球激素活化的殺手細胞在理論上可以用來治療肝癌,不過在台灣尚無正式的臨床報告[176] 。台大醫院曾試行於五例末期癌病人施以大量IL-2(interleukin 2) 注射,發現副作用太大,且沒有什麼療效(陳定信與謝貴雄,未發表資料)。
六、 化學治療
  在62位接受動脈化學藥品(adriamycin,5FU, mitomycin C) 灌注治療的肝癌病人中,有48%有反應尤其是對膽紅素<3mg/dl 的病人。不過卻沒有完全反應者。有反應者其平均存活時間是6.9 個月,無反應者及未接受化學治療者,平均存活時間分別為1.8 個月及1.2個月[177]。持續性動脈內化學藥品灌注,對於無法開刀的肝癌病人可誘導出適度的反應及延長存活時間[177,178]。另一項化學藥品doxifluridine(一種5FU 的衍生物)卻只能得到5.88%的部分反應率,其病人平均存活時間為四個月[179] 。化學治療對肝癌而言成效不彰。
七、 預後因子
  1. 肝實質侵襲
不論在小型或大型肝癌中,影響日後腫瘤復發最重要的組織學指標便是肝實質侵襲。小型肝癌有較好的預後是與其有較少的肝實質侵襲、肝門脈侵襲、衛星結節有關[24]。腫瘤的肝實質侵襲性是肝癌預後最重要的因子[162,180] 。以下諸因素的分析都是基於手術切除後病人的分析,不一定代表真正的自然史。
2. 莢膜侵襲
在小型肝癌,莢膜侵襲與日後腫瘤復發有關[23],但在大型肝癌則不一定如此[24,180]。小型肝癌中,有莢膜形成但無莢膜及門脈侵襲者,其四年存活率比有侵襲性者高[180]。
3. 肝硬化
不論是小型或大型肝癌,沒有肝硬化或只有早期硬化(不完全性中隔硬化:incomplete septal cirrhosis)的病人,比已被肯定併有肝硬化的病人有較高的四年存活率(分別是小型63%,大型36%vs小型49%,大型21%)[180]。不過在另外的研究中,肝硬化並非預後相關因子[155,162]。
4. 腫瘤大小
小型肝癌比大型肝癌有較好的四年存活率(分別是55%及31%)[155,180]。但小於三公分的肝癌預後並不會比3-5 公分的肝癌好。同樣地,5-9 公分的肝癌其預後也不會比大於 9公分的肝癌好[180] 。另外也有報告認為腫瘤大小並非預後因子[162]。
5. 腫瘤數目
腫瘤數目並非預後因子[162]。
6. HBsAg
腫瘤可染出HBsAg 的小型肝癌病人,其五年存活率(13%)比染不出者(50%)來得低[41]。
7. 免疫反應
有明顯局部免疫反應的肝癌病人,不論其病毒抗原為陽性或陰性,比沒有或只有些許淋巴球反應的病人有較好的五年存活率[41]。
8. 安全邊緣(safety margin)
對小型肝癌而言,開刀的安全邊緣並非預後因子[181] 。但在另一報告則認為安全邊緣及是否接受第二次以上的開刀,對病人的存活而言是一項預後因子[162]。
此外,腫瘤復發與腫瘤的惡性分級、亮細胞(clear cell)的存在,肝細胞的發育不良及宿主的免疫反應並無關連[24]。
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預防
既然大部分的HBsAg 帶原者都是在生產前後或幼年時受到B 型肝炎病毒感染,阻斷這一感染途徑就變得很重要。目前已可以用主動免疫及被動免疫的方式來達成此目的。
B 型肝炎免疫球蛋白(HBIG: hepatitis B immune globulin) 大約能有效的防止70-80 %的生產前後感染。不幸的是,仍有20-25 %只接受HBIG注射的高危險群新生兒在一歲內變成HBV 帶原者,儘管是HBIG是在最合宜的時機給予(那就是嬰孩在出生後幾分鐘內就給予HBIG)[182,183]。
只有注射HBV 疫苗(未加打HBIG)對HBsAg 及HBeAg 都是陽性的母親所生的嬰兒的保護效果是75.3%[184,185] 。但在HBsAg 陽性HBeAg 陰性的母親所生的新生兒,只要給予HBV 疫苗,就可誘導出相當高的anti-HBs反應率(100%)[185]。
對HBsAg 及HBeAg 皆為陽性的母親所生的嬰兒,HBV 疫苗加上HBIG的保護效果可達85-94%[184,185]。在都有打HBV 疫苗的情況下,對高危險群嬰兒追加第二次HBIG並不能提高保護率[185]。
基於以上的小規模臨床試驗,對HBsAg 陽性的母親所生的嬰兒大規模疫苗注射計劃於民國73年 7月 1日在台灣地區展開。主要目標是希望能阻斷由母親在生產前後傳染給嬰兒所造成的慢性HBV 帶原狀態。HBsAg 陽性母親所生的嬰兒在出生第一、五、九個星期,分別接受5μg由血漿做成的HBV 疫苗,並在12個月大的時候追加一次。高危險群嬰兒(母親的HBeAg 亦是陽性者)在出生24小時內須加注射0.5ml的HBIG[186] 。在這些嬰兒18個月大時的追蹤顯示HBsAg 的陽性率只有14%,比同危險群同齡未接受疫苗的86-96% HBsAg 帶原率低得很多,其保護效益為84-85 %[187]。此大規模的疫苗注射的計劃很可能在未來減少肝硬化與肝癌的發生。
除了HBV 疫苗注射外,預防肝癌的方法就是避免有危險因子的產生。對HCV 而言,減少不必要的輸血是最重要的項目,如果能對所有供血者做HCV 的篩選那是更好,目前已在檢討這個措施實行的可行性。此外避免大量酒精攝取,含砷井水,及含黃麴毒素食物的攝取,也許可以降低肝癌的發生率。
 
 肝病毒檢查


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