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2019/07/14

慢性C型肝炎治療的新進展: 從干擾素到直接抗病毒藥物

慢性C型肝炎治療的新進展: 從干擾素到直接抗病毒藥物
劉俊人1,2 許景盛3 高嘉宏1,2
1 台 大 醫 學 院 臨 床 醫 學 研 究 所 ;
2 台 大 醫 院 內 科 部 暨 肝 炎 研 究 中 心 ;
3慈 濟 醫 院 臺 北 分 院 肝 膽 腸 胃 科

C型肝炎病毒感染一直是全球公共衛生上的重要課題。慢性C型肝炎的治療在近年來已 經有了長足的進步,亞太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究與新的發現。本文針對 這個主題,首先就全球慢性C肝病毒感染的現況做概述。其次對全球慢性C肝治療方式的演 進作介紹,以及目前依據不同C肝病毒基因型與病毒動力學所建立的個人化治療作解說。最 後並針對未來C肝治療的可能發展方向作介紹。
關鍵詞:慢性C型肝炎(Chronic hepatitis C) 治療(Treatment) 干擾素(Interferon) 直接抗病毒藥物(Direct-acting anti-viral) 反應引導式治療(Response-guided therapy)


引言 C型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染 一直是全球公共衛生上的重要課題。慢性C型 肝炎的治療在近年來已經有了長足的進步,亞 太地區在這個研究領域上也有許多深入的研究 與新的發現,以下本文將針對這個主題分成三 個部分來說明:首先就全球慢性C肝病毒感染 的現況作概述。其次對全球慢性C肝治療方式 的演進作介紹,以及目前依據不同C肝病毒基
因型與病毒動力學的個人化治療作解說1-3。最 後並針對未來C肝治療的可能發展方向作討論。
一、全球目前慢性C肝病毒感染的概況 根據世界衛生組織的估計,全球目前至少 有一億八千萬以上的人遭到C肝病毒的感染,C 肝病毒可以分成六種主要的基因型4,在歐美已 開發國家以及臺灣,主要是以C肝病毒基因型 第1或2型為主,第3型主要出現在東南亞地區 或是靜脈注射藥癮患者中,第4型主要發現在中

東與北非地區,第5型在南非,而第6型主要在 香港與越南發現。 就C肝病毒感染的自然史而言,急性C肝 病毒感染後有百分之五十五到八十五的人會變 成為慢性C肝病毒感染。這些慢性C肝病毒感 染者中有七成的機會在10年後變成慢性C型肝 炎的患者,變成慢性C型肝炎的患者中,有近 兩成的人在20年後會產生肝硬化。在肝硬化的 C肝患者中,每年有百分之一到四的機會產生肝 細胞癌,百分之四到五的機會發生肝功能代償 失調。
二、 慢性C肝治療的演變:依據C肝病毒基因 型以及病毒動力學的個人化治療 治療C肝有下列好處:一、減低C肝病 毒的傳染力,二、降低患者產生肝硬化或肝功 能代償失調的危險性,三、降低肝細胞癌的風 險,四、提高C肝患者的存活率,五、改善C 肝患者的生活品質。 慢性C肝治療的主要目標為永久消滅病 毒,也就是病毒學上的C肝治癒。然而C肝治 療的終極目標為希望C肝患者的肝臟組織學及 臨床指標能夠進步,一方面能減緩肝臟組織纖 維化的進展及肝硬化產生,另一方面則希望能 夠防止肝臟衰竭與肝細胞癌的發生。 C肝患者接受干擾素(interferon, IFN)治療 時,根據治療前中後病毒量的變化,也就是病毒
學反應(virologic response),可以將病人分成幾 種不同的類型1-3。假如病人在接受治療的二十四 週內仍無法將血清中的C肝病毒清除時,我們稱 之為「對治療無效者」 (non-responder)。對治療無 效的患者可以分成兩類:假如患者在接受治療 十二週後,病毒量仍無法降低為原病毒量的百 分之一時,稱為無反應者(null responder);若患 者接受治療二十四週後,雖然病毒量已降低為 原病毒量的百分之一,但是血清中仍檢測得到C 肝病毒時,稱為部分反應者(partial responder)。 此外,如果病人在治療結束時的血清已檢測不 到病毒,但是在治療結束後二十四週內又再度 檢測到血清中C肝病毒的核醣核酸(HCV RNA) 時,吾人稱之為「復發者」 (relapser)。假如病人 在治療結束時血清中已經檢測不到病毒,治療 結束二十四週後的血清中仍檢測不到C肝病毒 的核醣核酸時,吾人則稱之為「持續病毒學反應 者」 (sustained virologic responder, SVR)。 (一)依據C肝病毒基因型的個人化治療 之前的研究發現,不同的C肝病毒基因型 對於治療的效果是不一樣的。歐美的研究資料 顯示,C肝病毒基因第1型對於長效型干擾素 (peginterferon, PegIFN or P)與雷巴威林(ribavirin, RBV or R)合併治療的反應率為29%-52%,基因 第2或第3型對治療的反應率為79%-84%1-3。因 此美國肝病學會(AASLD)治療準則建議:感染 C肝病毒基因第1或第4型的患者需接受48週的
長效型干擾素與雷巴威林的合併治療,第2或 3型患者的標準治療則為24週的合併治療9 (表 一)。值得注意的是,與歐美國家的報告相比, 黃種人對標準C肝治療的效果較白種人好5-8。 臺灣大學及高雄醫學大學的研究團隊皆發現, 使用長效型干擾素並按照體重調整雷巴威林劑 量進行治療時,接受24週療程的C肝病毒基因 第1型感染患者可以有近60%的SVR。假如患 者接受48週的治療時,其SVR更可以提高到 80%左右。 (二)依據C肝病毒動力學的個人化治療 C肝干擾素治療的預測因子主要分為兩大 類,第一類是與病毒相關的因子,第二類則是 與宿主(host)相關的因子6,7,9,10。與病毒相關的預 測因子中,除了治療前的C肝病毒量與病毒基 因型外,評估C肝患者接受治療時的C肝病毒 量變化(病毒動力學變化)為目前臨床上預測患 者SVR的重要參考。臨床上常被用來評估患者 治療效果的病毒動力學指標,是接受治療時的 快速病毒學反應(rapid virologic response, RVR) 及早期病毒學反應(early virologic response, EVR) (表二)11。 快速病毒學反應的定義為:患者接受治療 四週時,以敏感的C肝病毒核醣核酸試劑檢驗 時仍檢測不到C肝病毒量(< 50 IU/mL)時稱之。 早期病毒學反應的定義為:以C肝病毒核醣核 酸定量試劑檢驗,當患者接受治療十二週時的C 肝病毒量較治療前的病毒量減少100倍或以上時 稱之11。針對治療時沒有達到RVR患者之EVR
可細分為cEVR (complete EVR)與pEVR (partial EVR)兩種。cEVR定義為:患者治療四週時沒 有達到RVR,但是以敏感的C肝病毒核醣核酸 檢驗患者接受治療十二週時的血清檢測不到病 毒量(<50 IU/mL)時稱之。pEVR則為患者治療 四週時沒有達到RVR,但是治療十二週時的血 清中C肝病毒量較治療前的病毒量減少100倍或 以上時稱之。研究報告顯示,患者治療時達到 RVR者,較只有達到cEVR或pEVR者,有最高 的SVR比率。 臺灣大學與高雄醫學大學的研究團隊皆指 出,如果C肝病毒基因第1型感染的患者在治療 前的病毒量較低並且治療時有達到RVR者,有 較高的SVR比率,並且該類患者接受24週治療 的效果與接受48治療者相當6,7。如果C肝病毒 基因第2或3型感染的患者在治療時有達到RVR 時,該類患者同樣有較高的SVR比率。高雄醫 學大學的研究報告甚至指出:當C肝病毒基因 第2型感染的患者治療中達到RVR時,接受16 週治療的效果與接受24週治療者不相上下12。 因此C肝患者可以根據病毒基因型、治療前病 毒量的高低以及治療中是否有達到RVR來進行 個人化的治療 (圖一)。 (三)宿主基因變異與C肝患者治療成效的關係 宿主IL28B基因變異與C肝病毒感染有 關,不但與C肝病毒感染後的自然清除有關 (spontaneous clearance),也與C肝患者接受干 擾素合併雷巴威林的治療反應有關13,14。研究發 現與C肝病毒感染有關的IL28B基因單一核苷

酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP) 主要有兩個:rs12979860與rs8099917,這兩個 SNP間存有連鎖不平衡(linkage disequilibrium) 的關係。由於黃種人在rs12979860上有較高比 率的C/C allele (對偶基因) (International HapMap Project),而帶有rs12979860 C/C allele的C肝患 者對於干擾素相關治療的反應較帶有T/C或T/T allele的患者為好,部分解釋了為何黃種人對於 干擾素相關治療的反應該較白種人為佳。
三、C肝患者治療的新進展 目前干擾素和雷巴威林對於C型肝炎的治 療雖然有大幅的進步,但對於第1型C型肝炎患 者的療效仍不甚理想,並且治療療程較久,副 作用多,價格昂貴,因此新藥的發展對於C型 肝炎治療有其必要。新的藥物研發包括將目前 的干擾素和雷巴威林結構上做改變,以增加其 半衰期,減低其可能的副作用。例如:albuminlabeled interferon (Albuferon)是將干擾素結構改 變,意圖降低副作用,但結果顯示對SVR的提 升並不顯著,而且出現新的副作用。Viramidine (taribavirin)是雷巴威林的原型藥物,可以降 低雷巴威林造成貧血的副作用,但是其SVR比 率也不比雷巴威林的效果好。
免疫反應對於C型肝炎病毒的清除扮演重 要的角色,因此有一些藥物即是作用在TLR-7 (Toll-like receptor-7)或TLR-9,藉由調節免疫 反應來活化細胞內的抗病毒反應。Isatoribine即 是作用在TLR-7的受體,目前正在進行臨床試 驗。 另外一大類的藥物是根據C型肝炎病毒的 複製生活史加以研發,其中每一個步驟都是抗 病毒藥物研發的目標,該類藥物稱作C型肝炎 直接抗病毒藥物(direct-acting anti-viral, DAA)15,16 (表三) 。其中最具潛力的藥物為蛋白酶抑制 劑(protease inhibitor)和RNA聚 合 酶 抑 制 劑 (polymerase inhibitor) 。以下介紹幾個已經在歐 美上市或是正積極發展中的直接抗病毒藥物。 當中,boceprevir (BOC or B)以及telaprevir (TVR or T)兩種DAAs已經在2011年中於歐美被許可 用來治療第1型C型肝炎患者

檢查受檢者檢查後若有需要相關資料可以與高檢師聯繫 kenkenupup@yahoo.com.tw
 

肝功能檢查

肝膽功能及病毒性肝炎檢測

肝膽胰脾
系統

肝臟膽道疾病

          及

肝炎診斷參考

1.GOT(AST)

2.GPT(ALT)

3.ALP(鹼性磷酸脢)

4.蛋白比值

5.總膽紅素 T-Bil

6.直接膽紅素 D-Bil

7.丙型麩胺醯轉移酶 r-GT

臨床相關檢測意義

1.覺得疲倦

2.病毒性肝炎追蹤

3.脂肪肝、酒精肝追蹤

4.藥物使用過量

5.自體免疫性肝炎

6.肝硬化、其他肝膽疾病

7.睡眠品質及睡眠時數異常

8.保健食品使用過量:如:紅麴

 

     1-7項

 肝膽功能

 基本檢測

      500

  預約檢測

 

 

1.甲型胎兒蛋白 AFP 慢性肝炎、肝癌參考指標  
2.A型肝炎表面抗原
HAV-IgM
是否感染A型肝炎或為帶原者  
3.A型肝炎表面抗體
HAV-IgG
是否有A型肝炎抗體  
4.B型肝炎表面抗原HBsAg 是否感染B型肝炎或為帶原者

   1-10項 

 肝膽胰脾

 全部檢測   

    4,000

 預約檢測
5.B型肝炎核心抗體
Anti-HBc
測定是否感染B型肝炎  
6.B型肝炎表面抗體
Anti-HBs
是否有B型肝炎抗體  
7.C型肝炎抗體 Anti-HCV 是否有C型肝炎抗體  
8.澱粉酶 Amylase 胰臟炎診斷參考  
9.醣鎖抗原 CA-199
10.脂解酵素 Lipase
胰臟及膽道癌症參考指標
胰脾發炎早期指標
 

HAV-IgG A型肝炎抗體 。 了解對於A型肝炎病毒是否具有保護能力。
年輕人很多都沒有抗體 沒有可以去打疫苗  500   ←預約

HAV-IgM 了解是否有感染到A型肝炎病毒,傳染途徑是經由不潔的食物與水源或是唾液經由口腔/糞便傳染  身體可能會有嘔吐或腹瀉之狀況,餐飲服務業須注意 500 ←預約

HBsAg 了解是否有感染到B型肝炎病毒   傳染途徑是病毒經由血液、體液經由皮膚或黏膜進入人體像是母子傳染其他如輸血、打針、血液透析、針灸、穿耳洞、刺青(紋身)、共用牙刷、共用刮鬍刀,都可能是B型肝炎的傳染途徑。250  ←預約

Anti-HBs 了解身體是否產生抗體對於B型肝炎病毒是否具有保護力,
小朋友或大朋友打完抗體後要記得追蹤  300 ←預約

HBeAg  了解體內B型肝炎病毒是否具有傳染性 500

Anti-HBc 了解是否感曾經感染過B型肝炎病毒 500

HBV-DNA-PCR 接觸1-2個月以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染B型肝炎病毒並評估病毒量及用藥標準,
滿3個月提供B型肝炎抗原追蹤乙次服務  2,000

HBV基因分析 檢測常見六種亞型,亞型B之治療感受性較好,亞型C則較易形成慢性肝炎>肝硬化>肝癌 3,000

HBV DNA病毒抗藥性分析 評估貝樂克/肝安(適)能/惠力妥/喜必福等常見用藥是否呈現抗藥性 5,000

Anti-HCV 了解是否感染到C型肝炎病毒 500 ←預約

HCV-RTPCR 接觸1-2週以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染到C型肝炎病毒,可了解病毒量及評估用藥標準
滿3-6個月提供C型肝炎抗體追蹤乙次服務 3,000

HCV基因分析 檢測6種基因亞型 若是亞型1b則較易形成肝硬化及誘發肝癌 4,000

Haptoglobin  肝球蛋白  運用於脂肪肝.急慢性肝炎.肝硬化及膽道阻塞患或脾腫大。500

Ammonia 氨   了解肝臟代謝蛋白質及解毒能力 與頭昏腦脹.肝腦昏迷有關。500

AFP 甲型胎兒蛋白 慢性肝炎及肝癌篩檢 500

AST 肝指數 評估肝臟代謝 100
ALT  肝指數 評估肝解毒能力 藥物肝 酒精肝 脂肪肝 病毒性肝炎 100
r-GT 酒精肝  100
T-Bilirubin 總量膽紅素 與睡眠及膽汁淤積有關 100
T-G 三酸肝油脂  間接評估脂肪肝程度  要空腹8小時才能測 150
腰圍女生<80公分  男生<90公分 間接評估脂肪肝程度,自己在家就能量

【肝穿刺及肝超音波則在醫生建議下執行操作】



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