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2019/07/12

破解B肝導致肝癌機轉世紀之謎

破解B肝導致肝癌機轉世紀之謎
B型肝炎病毒〈Hepatitis B Virus ─ HBV〉感染,幾乎可確定為導致肝癌的隱形殺手。就統計上觀察,B型肝炎患者約有1/5以上的比例將轉化為肝癌,其中男性較女性的機率來的高。 統計的意義儘管突顯出兩者外顯的相關性,卻無法說明肝炎與癌變的內在機轉機制,HBV究竟如何破壞肝正常細胞?如何促進肝細胞不正常增生?如何轉化為癌症?過去學界仍是一團迷霧。
國衛院臨床主任蘇益仁博士,歷經18年的追蹤研究,將肝癌三部曲由傳統的統計觀帶入現代的分子生物觀,破解長久以來困擾國際學界多時的迷團。 他的發現顛覆以往成見,B肝病毒其實不見得可怕,它充其量不過是隻披著羊皮的狼,而隱藏在羊皮之下的,正是所謂B型肝炎表面蛋白突變株〈Pre-S〉,對癌化扮演關鍵角色。過去學界對於B肝病毒如何演化為肝癌,分別提出三種初步的理論:其中一派的科學家認為,HBV病毒在入侵正常肝細胞後,便會破壞正常細胞,遭受攻擊的細胞啟動再生機制,再生過程中所累積的DNA變異將促使肝細胞「失控地」增生,進一步演化為腫瘤。在這項理論中,HBV僅扮演「攻擊手」角色,癌化的作用和它無關。 另一批科學家從基因觀點出發,勾勒病毒與肝癌的因果關係。他們認為HBV在入侵宿主時,會將它本身的DNA嵌入宿主的DNA,而宿主的基因由於遭到病毒DNA嵌入後產生兩種可能後果:宿主本身的致癌基因遭啟動;亦或造成宿主基因不穩定提高癌化機率。
第三類觀點則是由分子生物學著手,將HBV拆解開來,由病毒蛋白各部位所扮演的功能來探討致癌原因。HBV蛋白構造相當單純,分別由DNA聚合〈酉每〉、表面抗原、核心抗原,以及X蛋白所組成,而病毒基因各段分別製造複製以上不同種類蛋白。 其中,X蛋白令科學家產生高度研究興致,原因並非出自對它的功能瞭解透徹,僅確定X蛋白屬表面的外套蛋白,在DNA複製時扮演合成核酸角色。正是因為對其所知有限,許多研究者便假設X蛋白與肝細胞不當增生相關,並在過去20年間投入大量心力進行研究。
「若是在體外的試管實驗證實,X蛋白的確會對肝細胞產生訊息傳遞作用,也許和致癌機制有關。」蘇益仁不解地表示,「但是,我們在多數肝癌組織中卻無法觀察到X蛋白的存在,而在一般的肝細胞中也找不到它的蹤跡。」體外世界和人體體內的落差,突顯出X蛋白的模糊定位,長久以來,學界對X蛋白的功能持續爭論不休,迄今仍淪為懸而未決的疑案。 正由於學界對HBV和肝癌機制所知相當有限,因此對肝病防治僅能從B肝疫苗著手。目前國內20歲以下民眾皆施打過B肝疫苗。然而,橫擺在眼前的現實情況則是,據衛生署統計指出,現今國內B型肝炎帶原者約300萬人之眾,他們同時為肝癌的高危險群。 因此,如何藉由破解HBV與肝癌的相關機制開發新藥,也許才是更實際的途徑。
 
病毒表面蛋白致癌元兇
約莫18年前,當時任職於台大醫院的蘇益仁,從罹患B型肝炎病患的肝組織切片樣本中發現到一項詭譎現象。 每當病患體內e抗原由陽性轉變為陰性時,常常隨著病毒表面蛋白株的出現,在顯微鏡下呈顆粒狀出現。而相同病患到了30多歲,由肝炎進入肝硬化階段時,病毒表面蛋白株則呈百顆集結的團狀出現。
「同一個病患在不同階段,其病毒表面蛋白差異型態的出現,究竟代表什麼樣的意義?」研究病理起家的蘇益仁腦海中不禁浮出一個大問號。 他當時僅將這項觀察結果紀錄下來,並發表在《肝臟學》雜誌,但研究課題轉向讓他暫別HBV的研究舞台,沒有繼續追查下去。 事隔10年之後,轉赴成大的蘇益仁在審視當時文獻之後,竟發現他在1986所提出的問題仍未獲得解答。當時的他又重燃鬥志,決心從病毒表面蛋白的基因和分子結構著手,重啟探究之路。 蘇益仁以雷射槍將表現病毒蛋白的肝細胞抓下分析,進一步地採集樣本進行觀察。「當時發現,攜帶病毒表面蛋白的肝細胞比較具有生長優勢。」蘇益仁表示,「更重要的是,呈現團狀的組織均來自於同源的Clone,顯現癌症前期徵兆,並且透露病毒表面蛋白極可能為促進其分裂增生的元兇。」
消失的核甘酸序列
然而,病毒表面蛋白的功能,需要進一步地確定。蘇益仁特別將病毒基因選殖後加以分析,發現該基因具備製造三種蛋白功能:Pre-S1、Pre-S2以及S,分別扮演複製、包覆等不同角色。 其中,在Pre-S2的核甘酸序列中,發現18個胺基酸〈編號位置界於4至57號,或5至58號之間〉缺失。他表示,「我們以多位病患和正常人進行比較,一再地發現肝癌患者發生如此突變現象。」 失落的18個胺基酸,為肝癌研究帶來一絲曙光,在分子層次上,Pre-S2缺失的位置正好落在人體免疫T細胞攻擊病毒的位置。換句話說,HBV就是利用表面蛋白突變來躲過人體免疫攻擊而倖免於難。
病毒引起癌症的基本法則自始浮出檯面,病毒必須藉由突變以逃過免疫攻擊,即「Immune Escape Mutant」機制 ,再者,病毒表面蛋白逃過免疫攻擊後方有能力使肝細胞進行增生。 即使突變的病毒蛋白躲過攻擊,進而成為細胞增生的促進因子;然而,細胞增生仍有「正常增生」與「異常增生」的差異,即良性腫瘤與惡性腫瘤的區別,如何確定Pre-S突變蛋白會形成惡性腫瘤?
 
 

肝功能檢查

肝膽功能及病毒性肝炎檢測

肝膽胰脾
系統

肝臟膽道疾病

          及

肝炎診斷參考

1.GOT(AST)

2.GPT(ALT)

3.ALP(鹼性磷酸脢)

4.蛋白比值

5.總膽紅素 T-Bil

6.直接膽紅素 D-Bil

7.丙型麩胺醯轉移酶 r-GT

臨床相關檢測意義

1.覺得疲倦

2.病毒性肝炎追蹤

3.脂肪肝、酒精肝追蹤

4.藥物使用過量

5.自體免疫性肝炎

6.肝硬化、其他肝膽疾病

7.睡眠品質及睡眠時數異常

8.保健食品使用過量:如:紅麴

 

     1-7項

 肝膽功能

 基本檢測

      500

  預約檢測

 

 

1.甲型胎兒蛋白 AFP 慢性肝炎、肝癌參考指標  
2.A型肝炎表面抗原
HAV-IgM
是否感染A型肝炎或為帶原者  
3.A型肝炎表面抗體
HAV-IgG
是否有A型肝炎抗體  
4.B型肝炎表面抗原HBsAg 是否感染B型肝炎或為帶原者

   1-10項 

 肝膽胰脾

 全部檢測   

    4,000

 預約檢測
5.B型肝炎核心抗體
Anti-HBc
測定是否感染B型肝炎  
6.B型肝炎表面抗體
Anti-HBs
是否有B型肝炎抗體  
7.C型肝炎抗體 Anti-HCV 是否有C型肝炎抗體  
8.澱粉酶 Amylase 胰臟炎診斷參考  
9.醣鎖抗原 CA-199
10.脂解酵素 Lipase
胰臟及膽道癌症參考指標
胰脾發炎早期指標
 

HAV-IgG A型肝炎抗體 。 了解對於A型肝炎病毒是否具有保護能力。
年輕人很多都沒有抗體 沒有可以去打疫苗  500   ←預約

HAV-IgM 了解是否有感染到A型肝炎病毒,傳染途徑是經由不潔的食物與水源或是唾液經由口腔/糞便傳染  身體可能會有嘔吐或腹瀉之狀況,餐飲服務業須注意 500 ←預約

HBsAg 了解是否有感染到B型肝炎病毒   傳染途徑是病毒經由血液、體液經由皮膚或黏膜進入人體像是母子傳染其他如輸血、打針、血液透析、針灸、穿耳洞、刺青(紋身)、共用牙刷、共用刮鬍刀,都可能是B型肝炎的傳染途徑。250  ←預約

Anti-HBs 了解身體是否產生抗體對於B型肝炎病毒是否具有保護力,
小朋友或大朋友打完抗體後要記得追蹤  300 ←預約

HBeAg  了解體內B型肝炎病毒是否具有傳染性 500

Anti-HBc 了解是否感曾經感染過B型肝炎病毒 500

HBV-DNA-PCR 接觸1-2個月以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染B型肝炎病毒並評估病毒量及用藥標準,
滿3個月提供B型肝炎抗原追蹤乙次服務  2,000

HBV基因分析 檢測常見六種亞型,亞型B之治療感受性較好,亞型C則較易形成慢性肝炎>肝硬化>肝癌 3,000

HBV DNA病毒抗藥性分析 評估貝樂克/肝安(適)能/惠力妥/喜必福等常見用藥是否呈現抗藥性 5,000

Anti-HCV 了解是否感染到C型肝炎病毒 500 ←預約

HCV-RTPCR 接觸1-2週以上可縮短空窗期早期檢驗是否感染到C型肝炎病毒,可了解病毒量及評估用藥標準
滿3-6個月提供C型肝炎抗體追蹤乙次服務 3,000

HCV基因分析 檢測6種基因亞型 若是亞型1b則較易形成肝硬化及誘發肝癌 4,000

Haptoglobin  肝球蛋白  運用於脂肪肝.急慢性肝炎.肝硬化及膽道阻塞患或脾腫大。500

Ammonia 氨   了解肝臟代謝蛋白質及解毒能力 與頭昏腦脹.肝腦昏迷有關。500

AFP 甲型胎兒蛋白 慢性肝炎及肝癌篩檢 500

AST 肝指數 評估肝臟代謝 100
ALT  肝指數 評估肝解毒能力 藥物肝 酒精肝 脂肪肝 病毒性肝炎 100
r-GT 酒精肝  100
T-Bilirubin 總量膽紅素 與睡眠及膽汁淤積有關 100
T-G 三酸肝油脂  間接評估脂肪肝程度  要空腹8小時才能測 150
腰圍女生<80公分  男生<90公分 間接評估脂肪肝程度,自己在家就能量

【肝穿刺及肝超音波則在醫生建議下執行操作】



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